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Revisão sistemática com meta-análise: eficácia do tratamento com OHB para para colite ulcerosa


A colite ulcerativa (CU) surgiu como um desafio de saúde pública em todo o mundo na última década, com a maior prevalência de CU sendo 505 por 100.000 relatados na Noruega. As principais apresentações clínicas da CU incluem muco sanguinolento nas fezes, diarreia e dor abdominal. Enquanto a maioria dos pacientes com CU tem um curso leve a moderado, aproximadamente 10-15% dos pacientes sofrem de um curso grave da doença. As terapias incluem a administração de ácido 5-aminossalicílico, corticosteroides, imunossupressores e produtos biológicos. Alguns deles têm muitos efeitos adversos, incluindo infecções, neoplasias, toxicidade hepática, mielossupressão etc., e alguns desses são bastante caros. Embora os pacientes possam ser resgatados por cirurgia, há um risco de mortalidade pós-operatória de 5% quando a cirurgia de emergência é realizada. Assim, novas estratégias com menos efeitos adversos e menores custos são necessárias.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é um tipo de tratamento no qual as pessoas respiram oxigênio a 100% sob uma pressão duas ou três vezes superior à pressão atmosférica normal ao nível do mar. Essa terapia aumenta o oxigênio dissolvido no sangue e causa hiperoxigenação nos tecidos, o que pode trazer efeitos fisiológicos e bioquímicos. OHB tem sido amplamente utilizado como tratamento em várias doenças, como úlceras do pé diabético, lesão de tecidos por radiação e feridas crônicas.


Vários estudos relataram o uso de OHB no tratamento de doenças inflamatórias intestinais; no entanto, a maioria deles são relatos de casos. Se a OHB tem um efeito terapêutico definitivo em pacientes com CU permanece controverso. Recentemente, vários ensaios clínicos randomizados de alta qualidade (ECRs) foram publicados. Esta meta-análise foi realizada para examinar a eficácia da OHB em UC com base em ECRs e fornecer evidências para o uso clínico de OHB em pacientes com CU.


Métodos


Critérios de inclusão e exclusão


Os seguintes critérios de inclusão foram usados: 1) o estudo foi um ensaio clínico randomizado; 2) estudo em que os pacientes foram diagnosticados com CU; 3) estudo em que a Oxigenoterapia Hiperbárica foi utilizada no grupo intervenção; e 4) pelo menos um desfecho foi relatado no estudo.


Os seguintes critérios de exclusão foram usados: 1) estudos observacionais, estudos retrospectivos, revisões, relatos de casos, cartas, ensaios em animais e resumos de reuniões; 2) estudos sem texto completo disponível ou dados suficientes para cálculo; e 3) estudos em que os pacientes não foram tratados com a terapia padrão recomendada nas diretrizes, como a ingestão de ervas chinesas.


A busca e seleção da literatura foram conduzidas por dois investigadores independentes (Pingrun Chen e Yina Li). Qualquer desacordo foi resolvido por discussão até que um consenso foi alcançado.


Extração de dados


Os dados extraídos foram: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, número total de participantes, idade, sexo, tratamentos, duração do ensaio, resultados clínicos e eventos adversos. O desfecho clínico primário foi remissão clínica e os desfechos secundários incluíram resposta clínica, escores de atividade da doença e resultados de testes laboratoriais. A remissão clínica ou resposta foi identificada pelos respectivos autores do artigo. Os escores de atividade da doença foram usados ​​para avaliar a gravidade da CU e foram identificados pelo autor do artigo. Os resultados dos testes laboratoriais incluíram alterações nos níveis séricos de fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL) -6, IL-10 e superóxido dismutase (SOD).


Para o artigo que relatou vários resultados com base em pontos de tempo diferentes, extraímos dados apenas no ponto de tempo mais longo. Os efeitos adversos também foram avaliados se mencionados pelos autores. Dois revisores (Pingrun Chen e Yina Li) completaram este período independentemente. A ferramenta Cochrane de risco de viés foi usada para avaliar o risco de viés para cada estudo com base em seis domínios de viés.


Análise estatística


Um pacote de software foi usado para análise. Os desfechos descontínuos, incluindo remissão clínica e resposta clínica, foram caracterizados pela razão de risco (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC). Dados contínuos, incluindo escores de atividade da doença e resultados de testes laboratoriais, foram caracterizados por diferença de média ponderada (WMD), diferença de média padronizada (SMD) e IC de 95%. As estatísticas Cochrane Q e I 2 foram calculadas para avaliar a heterogeneidade entre os estudos. Quando heterogeneidade significativa foi observada ( p  <0,01 e / ou I 2> 50%), usamos um modelo de efeito aleatório; caso contrário, o modelo de efeito fixo foi aplicado. Também conduzimos análises de sensibilidade para verificar a estabilidade dos resultados combinados. O viés de publicação foi avaliado por um gráfico de funil usando os testes de Begg e Egger, e o viés de publicação significativo foi definido como um valor p <0,05. O método trim-and-fill foi aplicado para estimar o tamanho do efeito corrigido após o ajuste para viés de publicação quando foi observado. Um valor de p bilateral <0,05 denotou uma diferença estatística.


Resultado


Pesquisa e seleção de literatura


Os 283 artigos foram registrados em bases de dados utilizando o método mencionado acima. Após a remoção de 68 registros duplicados, 215 estudos foram posteriormente selecionados com base no título e no resumo. Finalmente, treze estudos foram incluídos para análise estatística.


Características dos artigos


Todos os estudos incluídos foram ensaios clínicos randomizados. Um total de 780 pacientes foi incluído com 397 pacientes no grupo de intervenção. O tamanho da amostra variou de 11 a 140 entre esses estudos. Dois estudos incluíram pacientes com crises moderadas a graves, enquanto os outros incluíram pacientes sem restrição às crises da doença. Doze estudos relataram os desfechos primários e secundários (resposta clínica), e apenas três estudos relataram escores de atividade da doença (dois estudos usando escores parciais de Mayo e um estudo usando DAI de acordo com Sutherland e Martin). Os resultados das citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-10 e SOD) foram menos relatados. Apenas quatro estudos relataram alterações nos níveis de TNF-α: dois relataram alterações nos níveis de IL-10 e SOD e dois estudos relataram alterações nos níveis de IL-6.


O método de intervenção foi OHB combinado com terapia convencional padrão em todos os estudos, e o método de controle foi a terapia convencional. Um estudo relatado comparou os possíveis efeitos de diferentes sessões de OHB na UC. Neste último, todos os 20 pacientes inscritos receberam OHB combinada com a terapia padrão, e 11 pacientes foram submetidos à randomização para receber diferentes sessões de OHB (tratamento de 5 dias versus tratamento de 3 dias).


Efeito adverso


Em relação à segurança, nenhum efeito adverso sério foi relatado nos estudos incluídos. Apenas um paciente inscrito em um estudo hospedado desenvolveu cefaleia durante o tratamento OHB. No entanto, mais tarde foi provado estar relacionado ao uso de mesalamina. Um estudo relatou que alguns pacientes sentiam desconforto nos ouvidos, que podiam ser aliviados engolindo. Nenhum paciente desenvolveu claustrofobia ou intolerância psicológica, alterações na visão, convulsões ou outras evidências de toxicidade por oxigênio.


Meta-análise com dados aplicáveis


Foram realizadas meta-análise com base em todos os dados aplicáveis ​​dos ensaios clínicos randomizados que pesquisamos, incluindo aqueles que foram excluídos. Outros quatro estudos foram incluídos nesta meta-análise, e os resultados mostraram que os pacientes submetidos à terapia combinada de OHB tiveram melhor desempenho para alcançar a remissão clínica (RR = 1,61; IC 95% 1,44-1,80; p  <0,001; I 2 = 25%) e resposta clínica (RR = 1,27; IC 95% 1,20-1,34; p  <0,001; I 2 = 2%).


Discussão


Nossos resultados demonstraram que, em comparação com a terapia convencional, a Oxigenoterapia Hiperbárica combinada com o tratamento padrão foi mais eficaz na obtenção de remissão e resposta clínica, com menores escores de atividade da doença e níveis séricos significativamente reduzidos de TNF-α e IL-6 e IL- elevados 10 níveis.


Nenhuma heterogeneidade significativa foi detectada entre remissão clínica, resposta clínica, escores de atividade da doença ou alterações no nível sérico de IL-6. Heterogeneidade significativa foi observada ao comparar as alterações nos níveis de TNF-α e IL-10. A análise de sensibilidade foi realizada, e nenhuma mudança óbvia em nossas estimativas foi encontrada, o que indicou a robustez de nossos resultados. Viés de publicação foi encontrado na remissão clínica e resposta, mas foi provado que não teve influência pelo método de trim-and-fill.


Embora muitos relatos de casos tenham demonstrado a eficácia da OHB, permanece controverso se a OHB é adequada para CU. Um estudo não relatou superioridade da terapia combinada OHB em comparação com o tratamento padrão, o que é inconsistente com nossos resultados. Pode haver várias razões para explicar as diferentes conclusões. Em primeiro lugar, embora tenha sido um ECR, este estudo foi aberto, sem cegamento e ocultação de alocação, o que pode resultar em um alto risco de viés. Em segundo lugar, apenas quatro pacientes completaram o protocolo com OHB, indicando que a eficácia pode não ser estimada corretamente devido ao pequeno tamanho da amostra. Foi excluído este estudo devido a dados insuficientes para análise. Pelo contrário, os estudos incluídos em nossa análise que relataram remissão clínica e resposta envolveram mais pacientes e tinham dados mais detalhados. Para evitar o efeito placebo, um estudo até usou um protocolo de controle simulado no qual os pacientes respiravam ar ambiente (oxigênio a 21%) sob uma pressão de 1,2 ATA. Este estudo de alta qualidade demonstrou que a OHB é bem tolerada e eficaz para pacientes com colite ulcerativa.


Neste estudo, foi incluído artigos chineses. A meta-análise serve como um método estatístico, que pode combinar os resultados de estudos diferentes, mas de um tópico semelhante. Baseou-se na incorporação plena de pesquisas relevantes. Como temos um bom conhecimento apenas de inglês e chinês, os idiomas dos estudos são restritos a inglês e chinês. E, inesperadamente, encontramos mais ensaios publicados em chinês do que em inglês. Selecionamos os resultados da busca de acordo com nossos critérios de inclusão e exclusão, que foram estabelecidos no início. Todos os estudos incluídos devem ter pelo menos um desfecho, e devem ter textos completos disponíveis e os pacientes tratados com terapia padrão de acordo com as diretrizes. As definições dos resultados devem ser listadas no artigo, e as sessões exatas de Oxigenoterapia Hiperbárica também são necessárias. E com base nessas estratégias, fizemos nossa pesquisa. Temos que admitir que algumas das pesquisas chinesas forneceram poucos dados sobre a seleção de pacientes, especialmente aqueles que foram publicados há vários anos. E alguns dados que podem ter grande influência no resultado também foram menos relatados, como surtos de doenças. Esta é uma das limitações de nossa pesquisa.


A OHB tem sido amplamente usada para tratar feridas crônicas e úlceras do pé diabético. Vários mecanismos possíveis podem explicar os efeitos da OHB. Promove a cicatrização de feridas, aumentando o fornecimento de oxigênio aos tecidos hipóxicos. Houve relato que a OHB pode induzir angiogênese no tecido, o que foi demonstrado pelo aumento significativo da expressão de marcadores de angiogênese como EGF, VEGF, PDGF, FGF-2 e CXCL10. Outros estudos também demonstraram que a OHB pode suprimir a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6 e TNF-α, e estimular a expressão de citocinas antiinflamatórias, como IL-10. 31- 34. Nossos resultados foram consistentes com esses achados.


Até onde sabemos, esta é a primeira meta-análise para avaliar a validade da OHB no tratamento de CU. Demonstramos um efeito superior da terapia combinada de OHB no tratamento de UC. Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos para remissão clínica e resposta. Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra era pequeno na maioria dos estudos incluídos, e o número de estudos inscritos para meta-análise pode não ser grande o suficiente para avaliar suficientemente a validade da terapia combinada de OHB. Além disso, apenas 2 a 4 estudos relataram os resultados laboratoriais e, portanto, a força dos resultados pode ser limitada. Acreditamos que ensaios clínicos randomizados de alta qualidade estão sob demanda urgente. Em segundo lugar, alguns dos estudos apresentaram risco alto ou incerto de randomização e cegamento. Terceiro, foi observado viés de publicação de remissão clínica, o que pode indicar que alguns estudos permaneceram hipoteticamente não publicados. Embora o viés de publicação tenha sido detectado, ele não influenciou nossos resultados após o método trim-and-fill. Quarto, as estratégias de linha de base e controle diferiram entre os estudos. O estudo apresentou pacientes matriculados UC com crises moderadas a graves e usado um método de controle simulado. No entanto, outros pesquisadores usaram medicamentos tradicionais, como a mesalazina, como método de controle. Alguns estudos envolveram pacientes sem restrições quanto à gravidade da doença. E ainda, algumas perguntas precisam ser respondidas. Por exemplo, ainda não está claro se diferentes sessões de OHB podem mostrar diferentes efeitos de tratamento e quantas sessões de OHB devem ser recomendadas para o tratamento de CU com relação à gravidade da doença. Portanto, são necessários mais RCTs de alta qualidade.


Conclusão


No presente estudo, foi demonstrado que a OHB combinada com a terapia padrão melhorou os resultados em pacientes com colite ulcerativa, incluindo remissão clínica, resposta clínica, escores de gravidade da doença e resultados de testes laboratoriais, em comparação com a terapia padrão sozinha. Em conclusão, OHB pode servir como um tratamento complementar em pacientes com CU.


Leia o artigo original em inglês aqui.

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