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Uma visão geral da Oxigenoterapia Hiperbárica: aplicações, mecanismos e oportunidades (parte II)

Introdução

Estudo na Espanha foi elaborado para analisar a Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB), a relevância fisiológica do oxigênio e as bases terapêuticas, coletando as indicações atuais e os mecanismos subjacentes.

O papel da OHB na pandemia COVID-19

A pandemia de COVID-19 desafiou os sistemas de saúde em todo o mundo, sobrecarregando-os com um enorme fardo na economia e na nossa normalidade. A necessidade de realizar programas massivos de vacinação, além de encontrar melhores terapias para o manejo clínico, tem sido o foco nestes meses. Nesse contexto, a OHB tem sido proposta como um adjuvante para a prática clínica em pacientes graves e também para recuperação após infecção por SARS-CoV-2. Resultados de ensaios clínicos já demonstraram os potenciais usos desse tratamento para redirecionar a difusão de O2 evitada pela hipoxemia e sua capacidade de eliminar citocinas inflamatórias.

No entanto, não só a OHB pode indicado para pacientes graves, mas também para o tratamento da chamada hipoxemia “silenciosa” naqueles pacientes que ainda não apresentam um curso clínico ruim. Esta hipoxemia silenciosa não é caracterizada por dificuldade respiratória típica em pacientes criticamente enfermos, mas pode ser perigosa se não for detectada antes, pois uma deterioração imediata pode ocorrer sem que se perceba. Na verdade, estudos anteriores demonstraram a associação entre hipoxemia com desfechos fatais em pacientes com COVID-19. Da mesma forma, os médicos observaram que os pacientes apresentam hipoxemia sem dispneia, sendo fundamental encontrar soluções de cuidados para antecipar um problema com mais pacientes com risco importante. Alguns casos de pessoas leves ou mesmo sem sintomas, que contraíram falência de múltiplos órgãos e morreram, têm enfatizado a importância do automonitoramento da oximetria de pulso, que normalmente apresenta leituras reduzidas nesses pacientes.

Além disso, todos esses fatos lançaram uma luz sobre como encontrar melhores tratamentos para prevenir a hipóxia rápida, fatalidade ou mesmo a necessidade de ventilação mecânica sendo a OHB um adjuvante sugerido por seus resultados promissores de modelos animais anteriores e casos clínicos de sepse e doenças inflamatórias. Comparações preliminares de aplicações de OHB em COVID-19 com outras doenças, como vasculopatia livedoide, expuseram os possíveis mecanismos que podem ocorrer: ações anti-inflamatórias (diminuição de ICAM-1, citocinas pró-inflamatórias e rolamento de neutrófilos), ações anticoagulantes (fibrinólise aumentada e aumento ativador do plasminogênio) e ações de cicatrização de tecidos (aumento de fibroblastos e células-tronco).

Embora ainda esteja sendo avaliado cientificamente, resultados positivos estão surgindo para o tratamento com COVID-19, encontrando uma atenuação do sistema imunológico inato e aumentando a tolerância à hipóxia. Em todos os relatórios, o tratamento com OHB foi classificado como um suporte potencial no alívio da tempestade de citocinas. Agora que a ventilação mecânica pode ser de longa duração e, de preferência, evitada, em um ensaio controlado, a segurança e eficácia da OHB para pacientes com COVID-19 foram avaliadas com sucesso. Outro estudo preliminar mostrou alívio rápido da hipoxemia desde o início do tratamento em pacientes com pneumonia COVID-19.


Evidências clínicas de poucos estudos sobre pacientes com COVID-19 submetidos a OHB indicam que essa terapia pode contribuir para reverter a hipoxemia e melhorar a difusão da circulação capilar pulmonar, apesar da espessura da membrana alveolar na doença. Experimentalmente, os parâmetros hematológicos, bioquímicos e inflamatórios melhoraram significativamente após OHB.

Apesar dos ensaios clínicos em andamento e dos esforços para padronizar melhores protocolos de segurança, COVID-19 ainda não é uma indicação aceita para OHB, mas pode ser recomendada para sequelas pós-virais . Para garantir seus efeitos benéficos, ainda são necessários estudos mais controlados para mensurar diferentes parâmetros inflamatórios e hematológicos que demonstrem que o exsudato e a inflamação estão reduzidos, além da melhora na difusão da circulação alveolar. Isso confirmaria o potencial desse coadjuvante, também por considerar o investimento financeiro em câmaras hiperbáricas em hospitais.

OHB e câncer

O câncer é uma entidade complexa que abrange um amplo espectro de patologias únicas que compartilham as seguintes características: evasão do sistema imunológico, inflamação promotora de tumor, instabilidade do genoma, permitindo a imortalidade replicativa, ativando a invasão e metástase sustentando a sinalização proliferativa, evitando supressores de crescimento, resistindo à morte celular, induzindo angiogênese e reprogramação metabólica.

A hipóxia tumoral desempenha um papel central em muitas dessas características cancerígenas, promovendo um fenótipo agressivo, além de limitar a eficácia da radioterapia, quimioterapia e imunoterapia, piorando assim o prognóstico nos pacientes oncológicos. Assim, o direcionamento à hipóxia tumoral e seus efetores a jusante foi proposto como uma abordagem terapêutica potencial no tratamento do câncer. Nesta linha, evidências acumuladas apoiam o papel da OHB na inibição do crescimento tumoral e no sucesso da terapia, por três mecanismos principais: (1) Limitando a hipóxia associada ao câncer, (2) por meio da geração de ROS e RNS e (3) restaurando a função imunológica. Investigações reais mostram o papel promissor da OHB em uma ampla variedade de doenças malignas, incluindo câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, leucemia, tumores cerebrais, câncer cervical e câncer de bexiga. As principais aplicações derivadas da OHB em oncologia podem ser (a) como parte do tratamento (b) como adjuvante de radioterapia e (c) como adjuvante de quimioterapia.

O uso de OHB como parte da terapia do câncer não é atualmente uma indicação aprovada, embora alguns resultados promissores tenham surgido recentemente. Nesse contexto, estudos compararam a eficácia da oxigenação NBOT (1 atm) versus OHB (2 atm) relatando reduções mais amplas de hipóxia em condições hiperbáricas. No entanto, mesmo na oxigenação de alta pressão, a hipóxia tumoral não foi completamente removida, mostrando que a eficácia da OHB por si só é limitada.


É importante ressaltar que como a OHB descrita anteriormente foi associada ao aumento da angiogênese, esses efeitos não são significativos nas células tumorais, portanto, seu uso pode ser importante no manejo do câncer. Por outro lado, um estudo revelou que, apesar de camundongos tratados com OHB inicialmente induzirem uma diminuição na progressão do tumor, um efeito tumorigênico foi observado após a terapia, provavelmente devido ao reparo de DNA prejudicado, mutagenicidade e aneuploidias cromossômicas, juntamente com um suprimento de sangue e nutrientes alterados. Por outro lado, alguns autores sugerem que a falta de eficácia terapêutica da OHB pode ser devida à dificuldade de se criar um ambiente hiperóxico no tumor e que, ao combinar OHB com outros métodos, poderia atuar como potencial cura em certos tipos. de câncer.

A radioterapia (RT) é um componente central no tratamento do câncer, com aproximadamente 50% dos pacientes recebendo esta terapia contribuindo com até 40% do sucesso curativo para o câncer. Os resultados obtidos a partir da combinação de OHB e RT mostraram claramente um efeito de radiossensibilização da OHB em células de GBM cultivadas. A radioterapia estereotáxica hipofracionada (HSRT) após OHB-RT parece ser eficaz para o tratamento de glioma recorrente de alto grau (rHGG), conforme apontado em uma coorte de 9 pacientes adultos com rHGG.

Uma das consequências mais graves resultantes da irradiação é o aparecimento de lesões pós-radiação, um processo iniciado durante a radioterapia que envolve a desregulação de vários compostos bioativos, particularmente citocinas fibrogênicas como o TGF-β. Da mesma forma, quase todos os tecidos com lesão por irradiação retardada apresentam uma característica histológica denominada endarterite obliterativa, levando finalmente a um dano tecidual caracterizado por hipóxia, hipovascularidade e hipocelularidade. Nessa linha, a OHB tem demonstrado consistentemente sua efetividade terapêutica contra lesão induzida por radiação também aprovada pelo UHMS e pelo ECHM.

Finalmente, o uso combinado de OHB mais quimioterapia relatou certos benefícios. Nessa linha, estudo recente demonstrou a eficácia do uso de OHB para prevenir a neuropatia induzida por quimioterapia in vivo. Este fato parece ser devido às várias implicações da OHB na atividade neuronal e na sinalização também observaram que uma estratégia integrativa de carboplatina mais OHB reduziu significativamente a mortalidade em camundongos C3H com células de osteossarcoma inoculadas. No geral, os benefícios da OHB no tratamento do câncer é um campo potencial a ser explorado continuamente.

Outras aplicações

Da mesma forma, outras novas linhas de pesquisa estão explorando os usos potenciais de OHB em uma infinidade de condições. Por exemplo, alguns estudos relacionados a insuficiências microvasculares ou macrovasculares que causam disfunção erétil (DE) levantaram a hipótese dos efeitos da OHB em pacientes com esse problema. Os dados empíricos sugerem que pode induzir a angiogênese peniana e melhorar a função erétil em homens que sofrem de disfunção erétil. Isso ocorre porque a vasodilatação depende de vasos sanguíneos adequados nos corpos cavernosos. Então, sendo uma grande concentração de oxigênio nos tecidos, há um aumento da angiogênese por VEGF e diferenciação das células endoteliais.

Da mesma forma, o uso de OHB para acidente vascular cerebral isquêmico e lesão cerebral é um ponto de estudo interessante. Por exemplo, diferentes estudos têm demonstrado a importância deste procedimento como uma abordagem profilática para sequestro de inflamação inerente ao AVC e traumatismo cranioencefálico, prevenindo a morte neuronal. Outros usos, como o pré-condicionamento do cérebro antes do transplante de células-tronco, também foram explorados. No entanto, a eficácia e a segurança da OHB nessas condições ainda precisam ser totalmente elucidadas, embora algumas pesquisas básicas e clínicas tenham mostrado resultados encorajadores.


Finalmente, o uso de OHB pode ser potencialmente estendido a novos campos como o envelhecimento, pesquisa relata o efeito do oxigênio hiperbárico na prevenção do encurtamento dos telômeros e da imunossenescência pela eliminação das células imunológicas senescentes. Nessa linha, outros estudos apresentaram os mesmos resultados no envelhecimento da pele, por meio da aceleração da proliferação de células basais da epiderme, nas células endoteliais, onde induz a expressão de antioxidantes e também no cérebro, onde aparece OHB para melhorar o fluxo sanguíneo cerebral, restaurando os parâmetros cognitivos, as funções do hipocampo e até mesmo melhorando a resistência à insulina em ratos de peso normal e obesos em envelhecimento.

Efeitos adversos e contraindicações

Apesar dos múltiplos benefícios e aplicações da OHB, existem efeitos adversos importantes que podem aparecer durante este procedimento. Como resultado da hiperóxia e do ambiente hiperbárico, existem alguns problemas ao usar esta terapia. As duas complicações mais comuns durante a OHB são claustrofobia e barotrauma. Ambos ocorrem durante a compressão de câmara única ou múltipla. No caso do barotrauma, pode ser definido como uma lesão causada pela incapacidade de equalizar a pressão de um espaço contendo ar e do ambiente circundante. Barotrauma de ouvido é a condição mais frequente que afeta o ouvido médio, embora barotrauma sinusal / paranasal, dentário ou pulmonar também possa ser relatado.

Apesar da incidência desta complicação ser extremamente rara, sua gravidade deve ser levada em consideração, considerando a história clínica de pacientes com risco de sofrer essas complicações e implementando diferentes estratégias para prevenir essa complicação, como terapia antiepiléptica, freios a ar prolongados ou controle da pressão do tratamento. O último evento está associado ao aparecimento do efeito Paul Bert por causa da formação de convulsões que podem trazer consequências transitórias, mas negativas para o funcionamento cognitivo e padrões de comportamento. Esses efeitos são principalmente devido às propriedades tóxicas do oxigênio em altas concentrações. No entanto, até o momento, nenhum limite foi descrito para avaliar precisamente os níveis patológicos de oxigênio, o que poderia ser uma questão importante para pacientes críticos.


A toxicidade pulmonar não está associada ao uso de OHB repetido de acordo com os protocolos atuais. Manifestações oculares de OHB também podem ser descritas, particularmente miopia hiperbárica, transitória na maioria dos casos. Outras complicações oftalmológicas menos frequentes observadas são catarata, ceratocone ou retinopatia da prematuridade, no caso de mulheres grávidas expostas a OHB. Todos esses efeitos adversos podem ser atenuados de forma proeminente por uma triagem adequada, por meio do uso de certos dispositivos e do ajuste dos protocolos de tratamento.

Por outro lado, existem certas condições nas quais a OHB pode ser absolutamente contraindicada ou relativamente contraindicada. O primeiro caso é representado exclusivamente por pneumotórax não tratado, pois pode ser um procedimento com risco de vida. As demais contraindicações são relativas, sua indicação dependerá da real necessidade desta terapia. Além dos agentes quimioterapheuticos descritos anteriormente, outros tratamentos como sulfamylon (Mafenide), também podem compartilhar a mesma ação que a cisplatina impedindo os efeitos de cicatrização de feridas derivados de OHB, e também deve ser interrompido antes desta terapia. Caso o paciente possua marca-passo ou qualquer tipo de dispositivo implantável, é necessário verificar sua segurança com aumento da pressão ou com concentrações puras de oxigênio. A esferocitose hereditária também pode ser uma contraindicação, pois a OHB pode causar hemólise grave. A gravidez é outra contraindicação potencial para esta terapia, com exceção do envenenamento por CO.


Embora raro em indivíduos não diabéticos, os pacientes também podem sofrer de hipoglicemia durante este procedimento, e é importante avaliar seus níveis de glicose no sangue antes da OHB, pois isso pode agravar seu perfil hipoglicêmico.


Em suma, apesar das múltiplas aplicações da OHB, é igualmente importante considerar seus potenciais efeitos adversos e condições subjacentes nas quais essa terapia não exercerá sua eficácia, representando também um risco potencial para esses pacientes.


Conclusões e direções futuras


A OHB é um método eficaz para aumentar os níveis de oxigênio no sangue e nos tecidos, independentemente do transporte de Hb. A sua base terapêutica pode ser compreendida a partir de três perspectivas distintas: efeitos físicos (hiperbárico 100% oxigénio), fisiológicos (hiperóxia e hiperoxemia) e efeitos celulares / moleculares. Todos eles conferem à OHB sua eficácia no manejo de condições derivadas da hipóxia e hipoxemia, respectivamente, exercendo também efeitos diretos em agentes infecciosos e células imunes, modulando uma ampla variedade de vias de sinalização celular, produção de citocinas e processos teciduais como a angiogênese.


Aqui, o uso de OHB pode ser estendido a um amplo espectro de patologias, desde infecções e doenças inflamatórias/sistêmicas até a cicatrização de feridas e complicações vasculares, também relatando sua eficácia no manejo de emergências médicas como embolia gasosa ou envenenamento por gás. Embora infecções e doenças respiratórias tenham sido mencionadas como contraindicações para OHB, o caso da SARS-CoV-2 é uma exceção. Hoje em dia, o uso potencial de OHB no COVID-19 tem sido especialmente considerado, expondo resultados em inúmeros ensaios clínicos controlados. Além disso, a utilização desse procedimento em diferentes tipos de neoplasias representa um importante suporte na lesão por radiação tardia. Da mesma forma, o uso de OHB como agente terapêutico mostrou resultados promissores em ensaios como substância adjuvante com outros tratamentos aprovados, como quimioterapia e, até mesmo, pesquisas recentes também relataram melhorias significativas nas abordagens da nanomedicina quando combinadas com OHB.


Apesar de seus benefícios, ainda existem alguns desafios que precisam ser superados para melhorar as aplicações atuais e potenciais da OHB. Nessa linha, uma questão preocupante seria desenvolver estratégias sofisticadas para lidar com a hipóxia tecidual, pois para certas condições como as células tumorais, a hiperóxia induzida por OHB não elimina completamente a hipóxia tumoral. Uma combinação adequada de OHB com outro procedimento pode ser interessante para direcionar este problema. Por outro lado, é igualmente importante determinar e quantificar os potenciais efeitos adversos derivados da OHB, bem como as potenciais contraindicações de receber esta terapia. Pesquisas futuras devem ser destinadas ao desenvolvimento de sistemas precisos para determinar os benefícios e riscos potenciais para os pacientes antes de submeter OHB.


Atualmente, existem apenas 14 indicações aprovadas para essa abordagem terapêutica. Incentivamos mais estudos para estender os possíveis usos desse procedimento, sempre considerando os benefícios e riscos individuais de receber essa terapia. A inclusão de OHB em pesquisas clínicas futuras pode ser um suporte adicional no manejo clínico de múltiplas patologias.


Leia a primeira parte aqui.


Artigo origina em inglês na integra aqui.

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