A doença de Alzheimer (DA) é considerada a causa mais comum de demência na população idosa. Embora o mecanismo exato da DA não tenha sido descoberto, a Oxigenoterapia Hiperbólica (OHB) provou ser eficaz no tratamento desta doença degenerativa.
Os objetivos deste artigo são revisar a literatura disponível sobre os mecanismos moleculares e fisiológicos subjacentes à OHB e sua eficácia no tratamento da DA e revisar a eficácia da OHB como uma intervenção alternativa de tratamento em modelos humanos e animais.
391 artigos foram incluídos na revisão após pesquisa na literatura entre 1980-2021 em dois bancos de dados online (ScienceDirect e PubMed). Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: “oxigenoterapia hiperbárica” e “doença de Alzheimer”. Com base nos resultados de estudos clínicos e experimentais, esta revisão defende o uso da OHB para o tratamento da DA.
Esta revisão explora direções futuras e recomenda mais pesquisas sobre um protocolo de tratamento que manterá a saúde cognitiva a longo prazo de pacientes com DA.
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é a mais comum forma de demência responsável por 60-80% dos casos em pacientes. Caracteriza-se por depósito de amilóide, neuro degeneração, perda associada de sinapses e baixos níveis de neurotransmissores no cérebro. Embora a causa exata da DA ainda não tenha sido descoberta, vários fatores de risco estão associados à doença, incluindo idade, gênero, fatores socioeconômicos, educação, lesão, sono, hipertensão e fatores genéticos.
A doença de Alzheimer está associada à formação e deposição de placas A e neuro fibrilares intracelulares emaranhados criados a partir do acúmulo de proteínas fosforiladas, que eventualmente levam à perda de sinapses neurais e degeneração neural. Estudos em animais mostraram uma relação entre hipóxia e fisiopatologia da DA, incluindo A e neuropatia, disfunção da autofagia, secreção de citocinas pró-inflamatórias, geração de espécies de oxigênio e anormalidade mitocondrial, todos pioram com a progressão da doença.
Comorbidades associadas à DA, como doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral e síndrome da apneia obstrutiva do sono estão associados a condições hipóxicas agudas a crônicas, o que posteriormente causa a geração de tóxico, hiper fosforilação da tau e acúmulo de A intraneuronal em camundongos transgênicos DA. Assim, a hipóxia na DA está provavelmente associada a declínio cognitivo e intervenções anti-hipóxia representam uma opção de tratamento viável.
Oxigenoterapia hiperbárica: a nova perspectiva terapêutica
A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é a administração de oxigênio a 100% em uma câmara de tratamento pressurizada a uma pressão ambiente superior a um absoluto atmosférico (ATA; 1 ATA = 760 mmHg).
A OHB tem manifestações mecânicas e fisiológicas pelas quais causa hiperóxia tecidual por saturação de hemoglobina e plasma com oxigênio, indução de angiogênese e recrutamento de progenitor nas células para regiões de tecidos danificados.
A OHB provou ser eficaz no tratamento da descompressão, doença de sion e embolia gasosa arterial, lesões do cordão umbilical, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais traumáticas e cicatrização de feridas dérmicas crônicas e prejudicadas por estresse.
A revisão visa examinar os mecanismos subjacentes OHB e resumir a pesquisa disponível sobre sua eficácia como opção de tratamento para DA.
Pesquisa
A busca na literatura foi realizada em duas bases de 1980 a 2021, utilizando as seguintes palavras: oxigenoterapia hiperbárica e doença de Alzheimer. Os critérios de inclusão foram artigos de pesquisa em texto completo escritos em inglês descrevendo dados clínicos e intervenções experimentais em pacientes humanos e modelos animais. Os critérios de exclusão incluíram estudos sem dados originais, meta-análises, comentários e correspondência.
Estudos experimentais e clínicos envolvendo OHB
Todos os estudos clínicos envolvendo o tratamento com OHB para doença de Alzheimer ou pacientes com comprometimento cognitivo leve amnésico mostraram melhora da função cognitiva, aumento do metabolismo cerebral e aumento do espaço escores de memória de trabalho.
Um estudo clínico com 42 pacientes de doença de doença de Alzheimer, 11 aMCI e 30 pacientes controle mostrou que um tratamento de 40 minutos de OHB feito uma vez ao dia por 20 dias melhora a função cognitiva.
Um estudo clínico semelhante envolvendo um paciente de 58 anos diagnosticado com DA que acelerou 8 meses pré-OHB, mostrou um aumento de 6,5-38% no metabolismo cerebral regional e global após o tratamento com OHB, como evidenciado pela tomografia por emissão de pósitrons (PET) cerebral com imagem. O paciente recebeu 40, 1,15 ATA OHB tratamento com duração de 50 minutos, 5 dias por semana. Após 21 sessões com OHB, o paciente relatou que houve aumento nos níveis de energia e mostrou melhor desempenho em palavras cruzadas e atividades diárias.
Após a conclusão de 40 tratamentos com OHB, o paciente relatou aumento da memória, diminuição da desorientação, melhora do tremor, velocidade motora profunda do joelho e aumento de 6,5 a 38% no metabolismo cerebral regional e global. Além disso, em conjunto com farmacoterapia padrão. A OHB (total de 96 tratamentos) manteve o nível sintomático de função durante um período de 22 meses.
Mecanismo de ação da OHB e efeito na patologia
Em geral, a OHB alivia os sintomas da DA por meio da diminuição da neuroinflamação, estresse oxidativo, neurotoxicidade e apoptose neural e uma redução global da carga amiloide. A OHB também aumenta a neuroproteção promovendo mudanças em um nível lular e reduzindo a fosforilação da proteína tau.
A OHB é conhecida por aliviar os efeitos da hipóxia na mielinização através da regulação positiva da mielina básica expressão de proteína (Mbp)e estimulação de regeneração da fibra nervosa.
Neuroinflamação
Estudos envolvendo camundongos velhos e camundongos não transgênicos tratados com OHB mostraram que a oxigenoterapia hiperbárica reduz significativamente a astrogliose, a microgliose, a secreção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a expressão necrófago receptor A, arginase 1 e citocinas antiinflamatórias.
A neuroinflamação é mediada pela secreção de citocinas inflamatórias pela micróglia e astrócitos ou por resposta imune periférica em células no local de uma lesão da barreira hematoencefálica.
Embora a neuroinflamação seja parte integrante da cicatrização tecidual, a inflamação crônica associada à DA pode causar extenso dano tecidual Hipóxia. É um fator predominante na indução de neuroinflamação através da regulação positiva de pró-inflamatórios citocinas, agregação aumentada de células imunes e regulação positiva do fator induzível de hipóxia 1-alfa.
Microglia são as primeiras células imunes a serem ativadas durante uma resposta inflamatória. Na DA, a micróglia liga-se a oligômeros A solúveis e fibrilas por meio de receptores de superfície celular, incluindo e receptores semelhantes a toll fagocitam as fibrilas A solúveis e produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. O receptor scavenger A (SR-A) desempenha um papel importante no metabolismo lipídico e na aterogênese. Estudos demonstraram que SR-A em células microgliais facilita a ligação de fibrilas A e funções cognitivas relacionadas à DA.
Estresse oxidativo e neurotoxicidade
A hipóxia e o estresse oxidativo na patogênese da DA têm sido associados ao aumento do acúmulo de A, hiperfosforilação da tau, ativação da microgliam e astroglia, e geração de oxigênio reativo. Estudos in vivo em modelos de ratos mostraram que o extrato de OHB e Ginkgo biloba pode inibir Aβ25-35 induziu toxicidade, estresse oxidativo e apoptose neuronal através do aumento da atividade de superóxido dismutase (SOD) e glutationa (GSH) em tecido hipocampal de ratos, e níveis reduzidos de malondialdeído (MDA), expressão de Bax, citocromo c liberação, e a atividade de caspase-9/3, e redução geral na taxa de apoptose [28]. Em um nível molecular nível, a OHB demonstrou reduzir o HIF-1 no cérebro pós-traumático e prevenir barreira do hematoencefálica.
Apoptose neural reduzida e neuroproteção aumentada
Um estudo sobre os mecanismos subjacentes à ação da OHB via kappa-B (NF-κB) descobriu que os efeitos protetores da OHB estão associados à apoptose reduzido com ativação da via NF-κB nos neurônios do hipocampo. O estudo consistiu em ratos com DA injetados com amiloide- (A25-35) no hipocampo e com tratamento com OHB.
Foi constatado que ambos: extrato de Ginkgo biloba e OHB melhoraram significativamente a capacidade cognitiva e de memória de ratos com DA via ativação da via NF-κB em neurônios do hipocampo e redução da apoptose neural.
Outro estudo semelhante encontrou uma diferença significativa em distâncias de natação e latência de escape para DA ratos pré-tratados com OHB e testados no labirinto aquático de Morris. Eles também encontraram uma redução significativa na proteína ativada por mitógeno p38 do hipocampo fosforilação de quinase (MAPK), dano neuronal e apoptose do neurônio hipocampal.
A OHB é também conhecida por melhorar a redox mitocondrial, preservar integridade mitocondrial, regular positivamente a produção de ATP e a transferência mitocondrial dos astrócitos para neurônios, impedir apoptose associada às vias mitocondriais, aliviar o estresse oxidativo e aumentar os níveis de neurotrofinas e óxido nítrico através aumento da função mitocondrial em ambos os neurônios e células gliais. Nos neurônios afetados pela DA, tau citosólica anormalmente fosforilada nem se liga à tubulina nem promove montagem de microtúbulos. Em vez disso, esta proteína inibe a montagem e interrompe a organização dos microtúbulos e tende a se autopolimerizar e agregar na forma de emaranhados neurofibrilares.
O tratamento com OHB reduzem significativamente a fosforilação de tau.
Protocolo de tratamento de OHB
A hipóxia crônica aumenta a atividade da secretase promovendo a produção de A, regula a proteína quinases, incluindo GSK 3 e CDK5 e aumenta fosforilação da proteína tau. Porque a hipóxia é parte integrante da patogênese da DA, com base nesse estudo, foi estipulado que os tratamentos de OHB direcionados a hipóxia pode melhorar significativamente a função cognitiva em pacientes com DA.
No entanto, estudos também indicaram que um tratamento com OHB apenas melhora temporariamente o comprometimento cognitivo em pacientes com DA e que os efeitos não são permanentes. Intervenções farmacológicas aprovadas para DA, como donepezil descobriram melhorar as pontuações do MMSE em 0,7 até 24 semanas, enquanto a OHB melhora a pontuação do MMSE em 1,24 por até um mês. Assim, várias sessões de OHB têm o potencial de ter efeito a longo prazo na saúde cognitiva de pacientes com DA.
Os efeitos colaterais associados à OHB são leves e reversível quando o tratamento é interrompido. Esses incluem claustrofobia, dor de cabeça, miopia reversível, e convulsões. Complicações graves, como catarata nuclear irreversível e toxicidade por oxigênio, são extremamente raros.
Para DA, a grande maioria (75%) dos estudos que foram revisados envolveu o tratamento com OHB em 2 ATA para 60 min por dia, mas estudos envolvendo o tratamento OHB a 2 ATA por sessões de 15 a 20 minutos também foram eficaz. Embora o FDA aprove atualmente 14 aplicações clínicas da OHB, há necessidade de mais estudos clínicos para investigar protocolos de tratamento para OHB que são mais eficazes em pacientes com DA e para entender se o efeito terapêutico da OHB é devido ao seu efeito direto nas funções cerebrais ou ao seu efeito indireto influência na eficácia dos medicamentos com DA.
Conclusão
Pesquisa clínica e animal revisada neste artigo indica que a OHB pode melhorar significativamente a função cognitiva em pacientes com DA, conforme avaliado pelo MMSE, MoCA e pontuações de AVD. O principal modo de ação da OHB é através da diminuição da neuroinflamação, estresse oxidativo e apoptose neural, e aumento da neuroproteção. A OHB promove mudança celular de nível através da fosforilação da proteína tau reduzida (fosfo-tau) e redução geral na carga amilóide. Os aspectos terapêuticos incluem a melhora da memória, funções cognitivas e motoras em pacientes humanos e latência de escape melhorada, distâncias de natação em testes de labirinto aquático de Morris, e melhorar a memória e capacidade cognitiva em animais modelos.
O artigo original em inglês, você confere aqui.