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Uma revisão sistemática do impacto da Oxigenoterapia Hiperbárica nas funções cognitivas

O objetivo desta revisão é discutir os achados neuropsicológicos em diversos distúrbios neurológicos tratados com Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) e abrir novas perspectivas de melhora terapêutica.


O estudo consistiu em uma pesquisa bibliográfica realizada no banco de dados MEDLINE (via PubMed) desde o início até 10 de maio de 2020. Os critérios de elegibilidade incluíram artigos originais publicados em inglês. Os estudos de caso foram excluídos. Os artigos em texto completo foram obtidos dos estudos selecionados e foram revisados ​​nos seguintes critérios de inclusão (1) realizada avaliação de processos cognitivos (2) realizada OHB com protocolo descrito. Dois neuropsicólogos revisaram independentemente títulos, resumos, textos completos e dados extraídos. A busca inicial recuperou 1.024 artigos e um total de 42 estudos foram finalmente incluídos após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão


A busca rendeu resultados controversos no que diz respeito à eficiência da OHB em várias condições neurológicas com desfecho de distúrbio cognitivo. Até onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática de última geração na área. Métodos de avaliação neuropsicológica mais objetivos e precisos são necessários para uma avaliação exata da eficácia da OHB para déficits neuropsicológicos. Estudos futuros devem ampliar a avaliação dos efeitos da OHB em diferentes domínios cognitivos, pois a maioria dos estudos existentes se concentra em um único processo. Finalmente, há a necessidade de mais estudos longitudinais.


Introdução


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é uma modalidade de tratamento na qual os pacientes inalam oxigênio a 100% através de uma tenda principal, máscara ou tubo endotraqueal dentro de uma câmara hiperbárica que foi pressurizada a mais de 1 atmosfera absoluta (ATA). A OHB é tipicamente administrada em mais de um e menos de três ATA e induz um estado de aumento de pressão e hiperóxia que causa efeitos mecânicos e fisiológicos.


A OHB tem sido recomendada para várias condições há mais de 40 anos. Inicialmente, foi usado para tratar a doença descompressiva em mergulhadores. No entanto, ao longo dos anos, seu potencial de longo alcance foi reconhecido e aprovado para uma variedade de propósitos, incluindo envenenamento por monóxido de carbono (CO), doença descompressiva e embolia gasosa, cicatrização problemática de feridas, lesões retardadas por radiação, surdez súbita e outras condições indicadas pela medicina baseada em evidências. Embora os ensaios clínicos controlados sejam limitados, a base racional da OHB, bem como os bons resultados clínicos, aumentou gradualmente o uso da OHB para distúrbios neurológicos associados a distúrbios cognitivos. Distúrbios neurológicos, bem como condições relacionadas a danos no sistema nervoso central (SNC), podem apresentar uma variedade de sintomas neuropsicológicos, como comprometimento da memória e dos processos de aprendizagem, atenção e funções visuoespaciais, processos de linguagem e disfunções executivas.


Os efeitos neuroprotetores e terapêuticos dos déficits neuropsicológicos proporcionados pela OHB foram estabelecidos em modelos experimentais animais e humanos, embora permaneçam controversos. Nesta revisão, resumiremos os resultados existentes do uso da OHB em vários estados neurológicos, seu entendimento atual e opiniões para estudos futuros. Até onde sabemos, este é o primeiro estado da arte, revisão sistemática neste tópico.


O aumento do suprimento de oxigênio e o aumento da pressão resultam em uma ampla variedade de mecanismos fisiopatológicos. Assim, acredita-se que a OHB diminui as respostas neuroinflamatórias, a permeabilidade da barreira hematoencefálica e a apoptose, enquanto impacta positivamente a neurogênese, a integridade neuronal e axonal e a sinaptogênese. Todos esses efeitos podem influenciar potencialmente o funcionamento cognitivo dos pacientes. No entanto, as ligações diretas são muito difíceis de estabelecer. Avanços recentes em radiologia e imagens médicas, em particular imagens por tensor de difusão (DTI) e modelos avançados de perfusão, poderiam preencher a lacuna e fornecer uma melhor compreensão da interdependência entre a estrutura da substância branca, o fluxo sanguíneo cerebral e a cognição.


Metodologia


A base de dados eletrônica Pubmed foi pesquisada, de 1946 a 2020, por estudos relevantes; última busca foi realizada em 10 de maio de 2020. As listas de referências dos estudos incluídos foram buscadas manualmente para referências adicionais.


Foi feita uma busca separada por quatro indicações médicas para OHB (intoxicação por CO, síndrome pós-concussão, acidente vascular cerebral, envelhecimento e doenças neurodegenerativas). Os seguintes termos de pesquisa foram usados: pesquisa de intoxicação por CO, lesão cerebral traumática, pesquisa de AVC e envelhecimento e doenças neurodegenerativas.


Resultados e discussão

OHB e disfunções cognitivas após intoxicação por CO


A exposição ao CO, que exclui o oxigênio dos tecidos através da formação de um complexo estável de carboxihemoglobina (COHb), pode danificar vários sistemas do corpo – incluindo o SNC. Os sintomas agudos relatados pelos pacientes são: dor de cabeça, fraqueza ou letargia, tontura, náusea, falta de ar, dor no peito, alterações visuais e cãibras musculares. Além disso, até 45% têm problemas cognitivos com memória, atenção e concentração. Pacientes em estados mais graves (com perda de consciência ou com níveis de COHb superiores a 25%) frequentemente apresentam disfunção cognitiva com duração de 1 mês ou mais. Múltiplos mecanismos estão envolvidos na toxicidade aguda e tardia do CO, incluindo neuroinflamação, apoptose e peroxidação lipídica cerebral. Todos eles são melhorados pela OHB.


A maioria dos pacientes com intoxicação por CO pode se recuperar da fase aguda. No entanto, cerca de 1 a 30% dos pacientes desenvolvem sequelas neuropsicológicas tardias 2 a 6 semanas após a recuperação da fase aguda. Portanto, o tratamento para intoxicação por CO durante a fase aguda visa abordar ameaças imediatas à vida, bem como prevenir morbidade neuropsicológica tardia e às vezes permanente.


O tratamento padrão para intoxicação por CO inclui a administração de oxigênio a 100% e cuidados gerais de suporte. A administração de oxigênio suplementar aumenta o conteúdo de oxigênio dissolvido, acelera a eliminação de COHb no sangue e diminui o edema cerebral. A OHB é frequentemente recomendada para pacientes com intoxicação aguda por CO, especialmente se eles perderam a consciência ou apresentam sintomas graves de envenenamento.


Distúrbios da Cognição Relacionados à OHB e ao TCE


O TCE pode ser causado por vários fatores. Uma força física externa, rápida aceleração ou desaceleração da cabeça, sangramento dentro ou ao redor do cérebro, falta de oxigênio suficiente para o cérebro ou substâncias tóxicas que passam pela barreira hematoencefálica. O dano causado pelo TCE pode ser focal (confinado a uma área do cérebro) ou difuso. Os sintomas de um TCE variam de leve e moderado a grave, dependendo da extensão do dano ao cérebro. O TCE pode resultar em comprometimento temporário ou permanente do estado de funcionamento cognitivo, emocional ou físico. O TCE está ligado a vários mecanismos patológicos, ou seja, cisalhamento difuso de vias axonais e pequenos vasos sanguíneos – também conhecido como lesão axonal difusa – isquemia, edema leve e outros processos bioquímicos e inflamatórios, que culminam em processos regenerativos ou curativos prejudicados resultantes do aumento da hipóxia tecidual. Além disso, o TCE pode levar à PCS, um complexo de sintomas como dores de cabeça, tontura, desequilíbrio, vertigem, fadiga, alterações no padrão do sono, sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, alterações comportamentais e de humor, confusão) e deficiências cognitivas (na memória, atenção, concentração e funções executivas). Devido a múltiplos mecanismos patológicos, as deficiências cognitivas são geralmente os sintomas predominantes localizados em múltiplas áreas cerebrais. O uso da OHB para lesão cerebral baseia-se na hipótese de que neurônios lesados ​​ou inativos se beneficiariam do aumento do fluxo sanguíneo e do fornecimento de oxigênio, que atuaria para reativar metabólica ou eletricamente as células.


Em seu estudo – um estudo randomizado e controlado, incluindo 50 militares que sofreram TCE leve entre 3 e 71 meses antes da OHB. A OHB foi avaliada em 2,0 ATA. Todos os indivíduos foram aleatoriamente designados para um dos três grupos, respirando 10,5%, 75% ou 100% de oxigênio para imitar o ar normal a 1,0 ATA, 100% de oxigênio a 1,5 ATA ou 100% de oxigênio a 2,0 ATA, respectivamente. OHB no equivalente a 1,5 ou 2,0 ATA não teve efeito nos sintomas pós-concussão após TCE leve quando comparado com compressão simulada. No entanto, o efeito da OHB nas funções cognitivas foi avaliado com o Questionário de Sintomas Pós-Concussão Rivermead (RPQ) autoadministrado, que é conhecido por apresentar várias falhas na implementação e em sua capacidade de refletir com precisão a experiência do testador.


Além disso, a interpretação e a precisão do RPQ podem variar muito devido à autoadministração e às diversas variáveis ​​de confusão envolvidas. De fato, é sensível à memória subjetiva do paciente, desejo social, estresse e outras covariáveis, como fatores de personalidade e vontade de revelar problemas, assim como os outros dois métodos.


OHB e Distúrbios Cognitivos Pós-AVC


O AVC é o resultado de uma artéria bloqueada ou de um vaso sanguíneo rompido. Isso leva a uma interrupção na homeostase celular e sintomas como perda da fala e perda da função motora. É uma das principais causas de incapacidade e mortalidade entre adultos, com prejuízos de longo prazo no estado físico, emocional e cognitivo dos sobreviventes. Distúrbios neuropsicológicos após acidente vascular cerebral são muito comuns; envolvem múltiplos déficits cognitivos que levam a um declínio no funcionamento cotidiano e no funcionamento social.


Os principais alvos terapêuticos são as regiões ao redor do local focal da lesão, onde o tecido está sob alto risco de ruptura, mas não irreparavelmente danificado; assim, ainda há potencial para salvar esses neurônios. A morte celular e a redução da atividade neuronal causada por um evento isquêmico podem levar à excitotoxicidade, estresse oxidativo, inflamação e apoptose, todas vias nas quais a hipóxia desempenha um papel fundamental. Portanto, o aumento da oxigenação tem sido considerado como um potencial tratamento para o acidente vascular cerebral; este tratamento pode levar ao reparo tecidual e à geração de novas conexões sinápticas.


Os programas de terapia e reabilitação neuropsicológica são valiosos para melhorar a cognição nos estágios iniciais, mas geralmente fornecem apenas recuperação parcial dos sintomas. Até o momento, não há programas de reabilitação neuropsicológica eficientes disponíveis para estágios crônicos tardios.


Os conceitos atuais da fisiopatologia do AVC fornecem uma justificativa para o uso da OHB em seu manejo. Os métodos convencionais de tratamento do AVC e suas consequências funcionais não são satisfatórios e os resultados permanecem controversos. Existem apenas alguns estudos experimentais em animais e ensaios humanos não controlados que mostraram a eficácia e segurança da OHB após o acidente vascular cerebral. Observações clínicas e dados de pesquisas básicas sugerem que a OHB pode ser uma opção de tratamento útil e eficaz no manejo do AVC agudo, mas são necessários mais estudos para esclarecer sua utilidade clínica.


O uso de OHB como tratamento após acidente vascular cerebral foi levantado pela primeira vez há 50-60 anos. Apesar de décadas de interesse, estudos que investigaram os efeitos da OHB após um acidente vascular cerebral produziram resultados mistos. A reabilitação de pacientes com AVC é um aspecto que deve ser planejado durante os primeiros meses após o AVC. Assim, estudos de acompanhamento de longo prazo são necessários para determinar se tais medidas reduziriam a incapacidade crônica associada à cognição prejudicada no acidente vascular cerebral em pacientes com acidente vascular cerebral.


Outras pesquisas podem se concentrar na investigação dos efeitos da OHB nas funções cognitivas em pacientes com acidente vascular cerebral que recebem trombólise ou tratamento de trombectomia antes da oxigenoterapia.


Uso de OHB para envelhecimento cognitivo e distúrbios neurodegenerativos


A demência é uma condição caracterizada pelo aumento de vários déficits cognitivos, como perda de memória, problemas de fala e compreensão e distúrbios visuoespaciais. De acordo com o Relatório Mundial de Saúde de 2003 da Organização Mundial da Saúde (OMS), a demência causa 11,2% mais anos vividos com incapacidade do que as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e todas as formas de câncer em pessoas com 60 anos ou mais. Atualmente, existem cerca de 36 milhões de pacientes com demência em todo o mundo. Prevê-se que o número de casos de demência aumentará nos anos subsequentes e atingirá 81,1 milhões até o ano de 2040.


A primeira investigação da OHB na população idosa foi realizada em 1969. Eles relataram melhora do funcionamento cognitivo em 13 pacientes idosos com síndrome cerebral orgânica crônica após exposição ao oxigênio hiperbárico (30 sessões, duas vezes ao dia com 100% de oxigênio a 2,5 ATA). Cinco sujeitos de controle expostos a uma mistura de ar neutra não apresentaram melhora. Nos seis anos seguintes, cinco outros relatórios de pesquisa foram publicados. Três confirmaram a observação original de Jacobs, enquanto dois não.


Outro estudo realizado em 1972, com 10 pacientes (idade média de 74 anos) com declínio cognitivo. Todos os indivíduos foram submetidos a 40 a 58 h de exposição a 100% de oxigênio a 2,5 ATA em duas sessões por dia (90 min cada). O tempo de compressão e descompressão de cada sessão de câmara individual foi de cerca de 110 min. O exame neuropsicológico foi realizado antes e após 15 dias de tratamento. Não houve melhorias significativas no resultado cognitivo dos indivíduos. Além disso, em 1976, outro estudo incluiu 21 indivíduos com demência (50-80 anos, 13 com diagnóstico de atrofia cortical, 8 doenças cerebrovascular) e 4 indivíduos controle.


A OHB consistiu no mesmo procedimento realizado em 1969. Não houve diferenças significativas entre os sujeitos experimentais e de controle, embora a gravidade da demência nos sujeitos de ambos os estudos tenha sido diferente. Os pacientes do primeiro estudo tiveram menos deterioração cognitiva. O interesse no tratamento da demência com OHB tem crescido nos últimos anos.


A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência. É caracterizada por comprometimento cognitivo progressivo e distúrbios psicocomportamentais. Em um modelo de roedor da doença de Alzheimer, em 2018, descobriram que a OHB pode melhorar a função cognitiva reduzindo a neuroinflamação. Os autores conduziram seu estudo com 6 camundongos (3 tratados com OHB, 3 não tratados). Para os animais do grupo tratado, a OHB foi administrada como oxigênio a 100% a uma pressão de 2 ATA por 60 minutos diariamente por 14 dias consecutivos. Os efeitos da OHB nas funções cognitivas (memória e comportamento) em camundongos foram avaliados usando uma série de testes comportamentais.


Os testes cognitivos foram realizados durante os 7 dias anteriores ao sacrifício com um atraso de 24 horas após a última OHB ou tratamento controle e um atraso de 48 horas após a última tarefa para reduzir o estresse. Os autores concluíram que a OHB pode melhorar a patologia da doença de Alzheimer e os déficits comportamentais em um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer. Além disso, em outro modelo de roedor da doença provaram que a OHB pode reduzir a apoptose neuronal do hipocampo e, assim, melhorar a função cognitiva.


Os autores examinaram 24 ratos (3 grupos: 8 normais, 8 com doença de Alzheimer, 8 com doença de Alzheimer OHB) submetidos ao procedimento experimental. O grupo OHB com doença de Alzheimer recebeu seis sessões de OHB (2 ATA) por 60 minutos, enquanto os grupos normais e com doença de Alzheimer foram colocados em câmaras hiperbáricas sem tratamento de compressão ou descompressão. Os autores concluíram que o tratamento hiperbárico melhora as habilidades de aprendizado e memória, inibindo a perda da coluna dendrítica e reduzindo a apoptose neuronal, a ativação de astrócitos e a produção do fator de necrose tumoral α (TNF-α) no hipocampo de ratos com doença de Alzheimer.


A segunda forma mais comum de demência é a demência vascular, representando aproximadamente 30% de todos os casos de demência. A demência vascular é um grupo de síndromes baseadas em mecanismos vasculares variados, como infartos múltiplos, doença isquêmica de pequenos vasos, infartos estrategicamente localizados, hipoperfusão e hemorragia, doença de Alzheimer com doença cerebrovascular, demência vascular hereditária ou arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia.


Até o momento, nenhum tratamento eficaz foi aprovado para a demência vascular estabelecida. Os métodos de tratamento atuais concentram-se principalmente na redução dos fatores de risco e no retardamento da progressão do resultado clínico. Um estudo em modelos animais de demência vascular demonstrou que a OHB (2 ATA por 120 min [aumento de pressão por 15 min, pressão constante por 90 min, descompressão por 15 min] uma vez ao dia por 10 dias contínuos) melhora o suprimento sanguíneo e promove a neurogênese no córtex piriforme. Essas observações sugerem possíveis benefícios da OHB para demência vascular em humanos.


A doença cerebrovascular inclui uma variedade de condições que afetam o cérebro e a circulação cerebral que podem levar à demência vascular. Uma pesquisa examinou o possível efeito reversível da OHB no declínio cognitivo na doença cerebrovascular. Seu estudo incluiu 26 indivíduos com leucoaraiose leve a moderada (18 receberam 10 sessões de OHB por 45 minutos a 2,5 ATA, 8 sessões de ar a 1,1 ATA). Após o tratamento, os indivíduos que receberam oxigênio hiperbárico apresentaram melhora significativa nas escalas motora e cognitiva em comparação ao grupo controle.


Wang e colaboradores examinaram 64 pacientes com demência vascular (32 OHB, 32 controles) submetidos a 12 semanas de sessões de OHB (oxigênio a 97% administrado a 2,0 ATA por 60 minutos por dia por 24 dias consecutivos por sessão; seis dias de descanso entre as sessões) como tratamento adjuvante ao donepezil. Os pacientes que receberam tratamento com oxigênio apresentaram melhor função cognitiva em comparação ao grupo controle tratado apenas com donepezil, medido pelo MMSE ou pela Escala de Classificação de Demência de Hasegawa.


Os autores analisaram prospectivamente 158 pacientes com demência vascular que foram randomizados em dois grupos: tratamento com OHB (12 semanas de sessões de OHB administradas em 2 ATA por 60 minutos) e grupo controle, ambos tratados com cloridrato de donepezila. Os autores concluíram que a terapia com OHB pode melhorar as funções cognitivas em pacientes com demência vascular.


Em uma das revisões mais recentes neste campo, uma pesquisa descreveu a OHB como terapia complementar eficaz e segura para o tratamento da demência vascular. No entanto, mais pesquisas são necessárias porque o mecanismo exato dessa modalidade de tratamento ainda não está claro. Dado que a OHB mostrou utilidade no tratamento de uma variedade de condições, a possível eficácia no tratamento da doença de Alzheimer e da demência vascular deve ser considerada em estudos clínicos experimentais e preliminares.


Conclusões


Até onde sabemos, esta revisão fornece o primeiro resumo sistemático e de última geração de pesquisas focadas no uso de OHB em várias condições neurológicas.


Os dados clínicos existentes podem ser conflitantes devido a várias questões processuais inerentes, como o uso de endpoints não objetivos, a falta de imagens cerebrais apropriadas como parte dos critérios de inclusão, placebo inadequado de um ambiente hiperbárico, bem como a inclusão de pacientes e falta de grupos de controle. Claramente, estudos randomizados maiores que avaliem o efeito da OHB no comprometimento cognitivo devem ser conduzidos. Os estudos atuais de OHB relataram resultados controversos em relação à eficiência da OHB em várias condições neurológicas com desfecho de distúrbio cognitivo.


Algumas limitações do estudo dizem respeito à própria OHB. Ainda não há acordo sobre um protocolo de OHB, especificamente a pressão de ar adequada e o tempo e repetição das sessões de tratamento. O protocolo exato de OHB para cada estado neurológico – que induzirá neuroplasticidade máxima e melhora funcional com efeitos colaterais mínimos – deve ser determinado.


Estudos futuros devem ampliar a avaliação dos efeitos da OHB em diferentes funções cognitivas, pois a maioria das investigações existentes se concentra em processos únicos. Além disso, métodos de avaliação neuropsicológica mais objetivos e precisos são necessários para avaliar a eficácia da OHB para déficits neuropsicológicos. Para chegar a um acordo sobre a eficácia da OHB para distúrbios neuropsicológicos, a pesquisa precisa se concentrar mais na homogeneidade dos sujeitos incluídos. Os estudos atuais foram conduzidos usando grupos heterogêneos de pacientes com grandes variações de idade, gravidade e natureza do dano cerebral. Assim, há necessidade de estudos longitudinais para verificar se a administração de uma série mais extensa de sessões de OHB levará a melhorias mais duradouras no funcionamento cognitivo.


Assumindo que as questões metodológicas descritas nesta revisão podem ser devidamente abordadas e avaliadas, a OHB pode ter potencial para o tratamento de déficits neuropsicológicos em uma ampla gama de estados neurológicos.


Para ler o artigo original em inglês, acesse aqui.

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