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OHB para lesão tecidual induzida por radiação após tratamento de sarcoma: uma análise retrospectiva

Um estudo realizado na Holanda avaliou os pacientes com sarcoma tratados entre 2006 e 2017 em um dos cinco centros do Instituto de Oxigenoterapia Hiperbárica com o objetivo de obter informações sobre o uso e os resultados da OHB para complicações induzidas por radiação após o tratamento do sarcoma.


Introdução


Sarcomas são neoplasias malignas originadas de tecidos mesenquimais, amplamente divididos pela histologia em sarcomas de tecidos moles e ósseos, responsáveis ​​por aproximadamente 1% e 0,2% de todas as neoplasias malignas em adultos, respectivamente. A incidência de sarcomas ósseos e de tecidos moles juntos é de 900-1000 casos na Holanda por ano.


O manejo do sarcoma é complexo e geralmente envolve várias modalidades, como radioterapia (RT) e, em alguns casos, quimioterapia (TC). A excisão cirúrgica é a base do tratamento e é essencial para alcançar o controle local do tumor. A RT pode ser necessária para minimizar a recorrência local, mas é frequentemente complicada por lesão tecidual induzida por. A lesão aguda se apresenta durante ou imediatamente após a RT e geralmente é autolimitada. A lesão tecidual por radiação tardia (LRTI) é caracterizada por um período latente sem sintomas de três a seis meses ou mais, após o qual complicações como fibrose do tecido subcutâneo, edema, rigidez articular, osteorradionecrose e fratura podem ocorrer.


A RT de escolha no tratamento do sarcoma é a radioterapia por feixe externo (EBRT) e é administrada no pré ou pós-operatório. Ambas as configurações causam lesão induzida por radiação, mas o momento influencia o padrão e tipo de lesão. A taxa de complicações da ferida principal pós-operatória é de aproximadamente 35% para EBRT pré-operatória, enquanto a EBRT pós-operatória leva a complicações da ferida em 17% dos pacientes. A cicatrização tardia de feridas, entre outras, é classificada como uma das principais complicações da ferida. Além disso, altas taxas de LRTI foram relatadas na EBRT pré e pós-operatória. EBRT pós-operatória, que é caracterizada por campos de radiação maiores e doses de radiação mais altas, resulta mais frequentemente em LRTI. A fibrose ocorre em cerca de 48% dos pacientes irradiados no pós-operatório e 32% dos pacientes irradiados no pré-operatório, rigidez articular em 23% e 18% e edema em 23% e 15%, respectivamente. As complicações após o tratamento do sarcoma resultam em resultados funcionais prejudiciais e no estado geral de saúde dos pacientes.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é uma terapia que consiste na administração de oxigênio a 100% a uma pressão ambiental elevada, que resulta em um aumento direto da oxigenação dos tecidos. Além disso, a OHB mobiliza células-tronco que aumentam a vasculogênese. Esses mecanismos resultam na melhoria da qualidade do tecido por neovascularização e têm se mostrado benéficos na retite por radiação e LRTI envolvendo ossos e tecidos moles da cabeça e pescoço. A aplicação de OHB após cirurgia combinada e RT em tumores de cabeça e pescoço mostrou melhorar a cicatrização de feridas crônicas.


Este estudo de coorte retrospectivo tem como objetivo fornecer uma visão geral do uso e dos resultados da OHB para lesões teciduais induzidas por radiação após o tratamento de sarcoma multimodal.


Material e Método


Pacientes


O Conselho de Revisão Institucional do University Medical Center Groningen (UMCG) aprovou este estudo retrospectivo (número de caso 2017.521). O consentimento informado foi obtido de todos as pessoas incluídas no estudo. Os pacientes com sarcoma que foram tratados entre janeiro de 2006 e outubro de 2017 em um dos cinco centros do Instituto de Medicina Hiperbárica da Holanda foram incluídos. Eles foram encaminhados aos centros de OHB por médicos especialistas de vários centros na Holanda com a presença de feridas crônicas ou LRTI. As feridas foram classificadas como crônicas quando não cicatrizaram em três meses. LRTI foi definido como lesão sintomática do tecido devido à toxicidade da radiação após três meses ou mais após a conclusão da RT. Os efeitos da OHB foram determinados pelo paciente ou pelo médico durante o acompanhamento.


Procedimento da OHB


Os pacientes foram submetidos a sessões diárias de OHB (excluindo fins de semana) por seis a oito semanas em uma câmara hiperbárica. Na câmara, a pressão foi elevada a 2,5 atmosferas absolutas (ATA) em dez minutos. Quando a pressão atingiu 2,5 ATA, oxigênio 100% foi administrado em três sessões de 20 minutos por máscara facial, alternadas com cinco minutos de ar ambiente, seguidos de 15 minutos finais OHB. Em seguida, a pressão foi baixada em dez minutos, com descompressão com oxigênio até 1,3 ATA. Isso resulta em uma duração total de tratamento de 110 minutos, com os pacientes sendo expostos a oxigênio hiperbárico a 2,5 ATA por um total de 90 minutos.


Resultados


População


No total, 30 pacientes foram incluídos neste estudo, 18 homens (60,0%) e 12 mulheres (40,0%). A idade dos pacientes no início da OHB variou de 19 a 86 anos e a média de idade foi de 67,0 (55,3–74,5) anos. O tempo entre a cirurgia e o encaminhamento foi de 9 (2,8–26,8) meses.


Mais da metade dos pacientes, 16 (53,3%), não tinham história de tabagismo. Seis (20,0%) pacientes pararam de fumar mais de seis meses antes da terapia e dois (6,7%) pacientes pararam de fumar seis meses antes do início da OHB. Havia cinco (16,7%) pacientes ainda fumando no início da OHB. Diabetes mellitus (DM) esteve presente em quatro (13,3%) pacientes e ausente em 25 (83,3%) pacientes. A distinção entre os grupos de sarcoma foi baseada nos resultados da patologia do centro médico de onde o paciente foi encaminhado. O tipo de sarcoma foi ósseo em quatro (13,3%) e de partes moles em 26 (86,7%) pacientes. Os sarcomas localizavam-se no tronco / tórax em sete (23,3%) pacientes, extremidade superior em seis (20,0%) pacientes, extremidade inferior em 16 (53,3%) e cabeça / pescoço em um (3,3%) paciente.


O tratamento do sarcoma consistiu em apenas RT em um (3,3%) paciente, RT e TC em um (3,3%) paciente, RT, TC e ressecção em dois (6,7%) pacientes e RT e ressecção em 26 (86,7%) pacientes. O fechamento da ferida após a ressecção do sarcoma foi primário em 22 (73,3%), enxerto de pele fendido (SSG) em um (3,3%) paciente e por aplicação de retalho cutâneo em quatro (13,3%) pacientes. Todos os pacientes foram tratados com EBRT. A EBRT foi administrada no pré-operatório em sete (23,3%) pacientes e no pós-operatório em 22 (73,3%) pacientes. Os pacientes pré-operatórios foram irradiados com uma dose total de 50 Gy em frações de 2 Gy. Os pacientes pós-operatórios receberam uma dose média total de 66,3 (60,0–70,0) Gy e todos os pacientes, exceto dois, foram tratados em frações de 2 Gy. Esses dois pacientes foram irradiados em frações de 1,9 e 2,5 Gy.


Resultados


Trinta pacientes foram incluídos, 18 (60,0%) pacientes foram tratados para feridas crônicas e 12 (40,0%) para LRTI. Dois pacientes com feridas crônicas foram excluídos da análise, pois a OHB foi interrompida em cinco sessões. Em 11 de 16 (68,8%) pacientes tratados por feridas crônicas, foi observada melhora na cicatrização de feridas. Nove de 12 (75,0%) pacientes tratados para LRTI relataram um declínio na dor. A redução da fibrose foi observada em cinco dos oito pacientes (62,5%) tratados para LRTI.


Características da OHB


As indicações para OHB foram para feridas crônicas em 18 (60,0%) pacientes e LRTI em 12 (40,0%) pacientes. Dos 30 pacientes, 23 (76,7%) finalizaram todas as sessões de acordo com o plano de tratamento. Dois pacientes terminaram OHB devido ao diagnóstico de metástases pulmonares. Além disso, a presença de uma embolia pulmonar, a transferência do tratamento por um centro acadêmico, claustrofobia, suspeita de tumor na perna e infecção viral foram motivos de interrupção para os demais pacientes. Os pacientes que não continuaram com OHB por claustrofobia e aquisição por centro acadêmico realizaram apenas uma e quatro sessões, respectivamente. Esses pacientes foram, portanto, excluídos da análise dos efeitos da OHB. A média das sessões de OHB foi de 40 (30–40) para os 28 pacientes restantes.


Eventos adversos


Vinte e dois (73,3%) pacientes não relataram eventos adversos, os outros oito (26,7%) pacientes o fizeram. Barotrauma em orelha média por diferença de pressão ambiente foi observado por otoscopia em cinco (55,5%) pacientes. Tubos de equalização de pressão (PE) foram inseridos em três dos cinco pacientes. Em um dos cinco pacientes foi realizada timpanocentese para otite média com efusão e vertigem que aliviou as queixas. Miopia foi relatada duas (22,2%) vezes. A fadiga foi registrada uma (11,1%) vez. O paciente que encerrou o tratamento com a OHB após uma sessão relatou claustrofobia (11,1%) como evento adverso. Um dos oito pacientes que experimentou eventos adversos, tinha miopia e problemas de ouvido para os quais um tubo de PE foi colocado.


Efeitos em feridas crônicas e LRTI


Quinze das 16 feridas crônicas estavam localizadas no local da ferida cirúrgica. Um ferimento ocorreu espontaneamente em área irradiada próxima ao local da operação. Dos 16 pacientes que receberam OHB para feridas crônicas, dez tinham dados disponíveis sobre as medições das feridas antes e depois do tratamento. A cicatrização de feridas melhorada foi observada em todos esses dez pacientes. No total, em 11 de 16 (68,8%) pacientes foi observada uma tendência para a cicatrização da ferida. Destes 11 pacientes que mostraram melhora na cicatrização da ferida, a cicatrização completa, primária ou secundária (retardada), foi observada em sete pacientes. Isso corresponde a 43,8% do total de pacientes tratados por feridas crônicas.


Doze pacientes foram encaminhados para centros OHB para LRTI, incluindo dor, fibrose, osteorradionecrose e cistite por radiação. Seis desses pacientes foram encaminhados por queixas de dor. Todos esses pacientes relataram uma diminuição da dor. No total, nove entre 12 (75,0%) pacientes experimentaram um declínio da dor. Além disso, oito pacientes foram submetidos a OHB por fibrose e em cinco de oito (62,5%) pacientes teve uma melhora da fibrose. Aumento da função articular foi relatado duas vezes. OHB foi indicado para osteorradionecrose em um paciente, mas nenhum resultado objetivo foi relatado. Um paciente recebeu OHB para hematúria resultante de cistite por radiação e hematúria resolvida completamente.


Discussão


Nenhuma literatura recente está disponível sobre o resultado de OHB em feridas crônicas e lesão de radiação retardada na população de sarcoma. Em uma série de casos de 17 pacientes que receberam OHB para feridas necróticas crônicas em extremidades após RT para uma variedade de doenças malignas, incluindo oito sarcomas de partes moles, relataram a cicatrização completa de feridas em 85% dos pacientes quando também levando em consideração feridas fechadas primárias retardadas. Nesse estudo, a cicatrização completa da ferida foi observada em sete dos 16 (43,8%) pacientes. A diferença nas taxas pode resultar de características populacionais diferentes. A OHB é mais aceita como um complemento ao tratamento em uma variedade de outras doenças malignas tratadas com RT, tanto originadas de tecidos moles como de ossos, como tumores de cabeça / pescoço e tumores na região pélvica. Nesses estudos, a OHB resulta na melhora de feridas crônicas e LRTI.


Em nosso centro médico, a OHB é oferecida a uma seleção de pacientes que sofrem de lesões teciduais induzidas por radiação em um estádio avançado e é considerada uma opção de tratamento de 'último recurso'. Como o tempo médio entre a cirurgia e o encaminhamento para OHB foi de 9 meses na coorte, acredita-se que essa visão sobre OHB seja compartilhada por especialistas da Holanda. É importante notar que o início de feridas crônicas ocorre frequentemente nas primeiras semanas após o fechamento primário. Em geral, essas feridas mostram tendência de cicatrização inferior rapidamente após a cirurgia e abrem logo após as suturas serem removidas. A atitude contida em relação à OHB se deve à falta de evidências da eficácia da terapia em pacientes com sarcoma em nosso centro médico. Como consequência, os pacientes encaminhados para receber OHB são geralmente os que apresentam as complicações mais graves.


Esta análise de coorte retrospectiva tem limitações decorrentes da natureza do estudo. Os dados dos prontuários dos pacientes foram coletados retrospectivamente, o que leva a dados ausentes, resultados subjetivos e um tamanho populacional limitado. Os resultados são parcialmente subjetivos, porque em 10/16 pacientes tratados por feridas crônicas, as medições das feridas por um médico antes e depois da oxigenoterapia hiperbárica são relatadas. Além disso, todos os pacientes com sarcoma tratados em mais de dez anos em cinco centros na Holanda foram incluídos para análise.


A lesão tecidual induzida por radiação origina-se de efeitos moleculares diretos ou indiretos de ionização, dos quais efeitos indiretos resultam do surgimento de radicais. Visto que o DNA completamente intacto é necessário para a proliferação celular, danos ao DNA e reparo insuficiente do DNA são causas frequentes de morte celular em tecidos irradiados. Portanto, a sobrevivência celular no tecido irradiado é baseada na frequência de proliferação celular. A lesão aguda por radiação é observada em tecidos com alta atividade mitótica, como tumores, mas também na mucosa intestinal, pele e células-tronco hematopoéticas. Danos aos vasos sanguíneos são um tipo retardado de lesão por radiação, ocorre após vários meses e desempenha um papel importante na fisiopatologia de feridas crônicas e LRTI por causa da criação de um ambiente hipóxico, hipocelular e hipovascular: “os 3H”. Além disso, a liberação de citocinas, subsequente proliferação de fibroblastos e processos fibro-atróficos são hipotetizados para formar a base de LRTI.


À medida que as taxas de sobrevivência para sarcomas melhoram e o tempo de RT muda para ser administrado no pré-operatório, aumenta o interesse em encontrar novas opções de tratamento para lesões teciduais induzidas por radiação. A RT pré-operatória leva a maiores taxas de complicações da ferida pós-operatória (35% versus 17% para RT pós-operatória) devido à realização de intervenção cirúrgica em tecido já isquêmico, como consequência da RT. No entanto, pesquisa anteriores tiveram resultados semelhantes no quesito funcional ao comparar a RT pré-operatória com a pós-operatória dois anos após o tratamento. Pouco se sabe sobre as consequências da mudança no tempo de RT após esses dois anos. Uma vez que as complicações da ferida, como feridas crônicas, são vistas com mais frequência na população irradiada no pré-operatório e o LRTI é visto mesmo após vários anos após a RT, o conhecimento sobre a utilização de opções terapêuticas para reduzir as complicações após o tratamento do sarcoma continua a ser relevante no futuro. O resultado da OHB na cicatrização de feridas após RT pré-operatória e intervenção cirúrgica em pacientes com sarcoma está sendo avaliado em um estudo prospectivo e randomizado.


Conclusões


O objetivo desta análise retrospectiva de uma coorte holandesa é obter insights sobre o uso e os resultados da OHB para lesões teciduais induzidas por radiação após o manejo do sarcoma multimodal. Os pacientes encaminhados aos centros de OHB foram os que sofreram complicações graves em um estágio tardio após o tratamento do sarcoma. A OHB é considerada segura e benéfica para o tratamento de feridas crônicas e LRTI nesses casos. Aguardando mais resultados prospectivos, recomendamos consultar os centros OHB mais ativamente em um estágio anterior em pacientes com sarcoma que experimentam cicatrização de feridas prejudicada ou sintomas de lesão tecidual induzida por radiação retardada após tratamento de sarcoma multimodalidade.


Artigo original em inglês aqui.

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