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Oxigenoterapia Hiperbárica para um envelhecimento saudável: dos mecanismos à terapêutica

O envelhecimento é caracterizado por uma perda progressiva das funções fisiológicas ao longo do tempo. Não só o envelhecimento afeta substancialmente a qualidade de vida, mas também representa um importante fator de risco para uma série de doenças relacionadas à idade. São necessárias abordagens eficazes para manter uma saúde melhor na velhice, retardando o processo natural de envelhecimento e prevenindo condições relacionadas à idade. Atualmente, existem opções limitadas para interferir no processo de envelhecimento, como terapia com células-tronco, transfusão de plasma jovem, exercício físico, jejum intermitente e senoterapêuticos. Essas estratégias convencionais inspiraram grande interesse na comunidade científica e mostraram-se consideravelmente promissoras no combate ao envelhecimento. Primeiro, algumas das terapias conhecidas, como transfusão de plasma jovem e enxerto de células-tronco, envolvem um certo grau de invasividade.


Em segundo lugar, apesar da segurança adequada, apenas as mudanças no estilo de vida, como exercícios físicos e jejum intermitente, podem não ser suficientes para garantir a eficácia definitiva. Terceiro, a senoterapêutica, como outra modalidade de estratégia não invasiva, ainda não é totalmente compreendida em humanos e ainda está em sua infância antes da prática clínica de rotina, principalmente devido ao procedimento complexo, demorado e caro de desenvolvimento farmacológico. Portanto, enquanto avançam efetivamente nas estratégias existentes, os pesquisadores também estão em busca de novas estratégias para alcançar o envelhecimento saudável que sejam não invasivas, suficientemente eficazes e fáceis de usar, entre as quais a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é uma candidata competitiva.


O paradoxo do oxigênio no envelhecimento


Existe uma relação paradoxal entre oxigênio e envelhecimento. Apesar do papel indispensável que o oxigênio desempenha na homeostase dos tecidos e na sobrevivência do organismo, o oxigênio também é considerado um fator-chave do processo de envelhecimento. O oxigênio serve como uma fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS). Embora as ROS possam ser benéficas em algumas circunstâncias, a superprodução de ROS é capaz de induzir danos oxidativos macromoleculares cumulativos, incluindo peroxidação lipídica, disfunção de proteínas e danos ao DNA, todos os quais contribuem para o envelhecimento.


Portanto, não é surpreendente que as condições hipóxicas possam melhorar várias características do envelhecimento em cultura de células, incluindo produção de fenótipo secretor associado à senescência (SASP), disfunção mitocondrial e senescência replicativa. No entanto, embora muitas vezes seja inapropriadamente assumido que a taxa de envelhecimento e os níveis de oxigênio são diretamente proporcionais, as consequências biológicas do envelhecimento em relação aos níveis de oxigênio são realmente complexas e permanecem pouco compreendidas.


Da mesma forma, um estudo recente de OHB em homens de meia-idade relatou atenuação do estresse oxidativo, refletido por biomarcadores circulantes. Essas descobertas encorajadoras ajudam a aliviar as preocupações de que a OHB resulta em dano oxidativo. Mais importante, as flutuações nos níveis de concentração de oxigênio são percebidas pelos tecidos como um gatilho de hipóxia, permitindo que a OHB ao longo de vários ciclos estimule a proteção celular caracterizada pela ativação do fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1) sem efeitos prejudiciais adicionais da hipóxia.


Os mecanismos pelos quais a OHB intervém no envelhecimento


Progressos substanciais foram feitos na compreensão dos mecanismos moleculares do processo de envelhecimento nas últimas décadas. Obviamente, isso fornece aos médicos uma ampla gama de alvos terapêuticos para o envelhecimento e doenças relacionadas à idade. Ao mesmo tempo, há evidências crescentes dos benefícios da OHB na homeostase e regeneração tecidual. O fato de que os alvos terapêuticos da OHB se sobrepõem consideravelmente aos do envelhecimento e das doenças relacionadas à idade está começando a ganhar atenção.


Em um estudo prospectivo recente, a OHB mostrou induzir alterações no transcriptoma em amostras de sangue total de indivíduos saudáveis ​​em envelhecimento, com 1342 genes regulados positivamente e 570 genes regulados negativamente. Mudanças nessas assinaturas genéticas de idade in vivo sugerem efeitos notáveis ​​da OHB em idosos, pelo menos em nível molecular. Nesta seção, pretendemos colocar a OHB no contexto de várias teorias do envelhecimento e resumir os possíveis mecanismos pelos quais a OHB promove o envelhecimento saudável.


Melhoria da angiogênese - O comprometimento da homeostase vascular e da angiogênese, uma das características do envelhecimento, leva à redução da densidade capilar em todo o corpo, o que, por sua vez, contribui para o declínio das funções físicas nos idosos. Enquanto o oxigênio é essencial para a angiogênese. A exposição ao oxigênio aumenta a angiogênese de maneira dose-dependente. E o estímulo para a angiogênese parece não ser o aumento da disponibilidade de oxigênio por si só, mas estar mais relacionado à pressão na qual ele é fornecido.


Assim, tanto a hiperóxia e os componentes de pressão da OHB desempenham um papel indispensável na promoção da angiogênese. Até o momento, numerosos estudos relataram os efeitos pró-angiogênese da OHB em diferentes tecidos com perfusão sanguínea comprometida, como pelE. Esses resultados estabelecem firmemente os efeitos pró-angiogênese da OHB, implicando em suas possíveis vantagens na prevenção de deficiências da microcirculação relacionadas à idade.


Propriedades imunomoduladoras - A desregulação imune e a ativação de vias inflamatórias têm sido postuladas como contribuintes essenciais para a disfunção tecidual no decorrer do envelhecimento. No nível celular, a OHB pode exercer efeitos imunomoduladores em uma variedade de tipos de células inflamatórias. A apoptose de neutrófilos desempenha um papel crucial na resolução da inflamação, enquanto a apoptose aumentada de células semelhantes a neutrófilos é observada após uma única exposição de 90 minutos de oxigenoterapia hiperbárica. Além de seus efeitos sobre os neutrófilos, o oxigênio hiperbárico pode induzir a apoptose dos linfócitos também por meio de um mecanismo associado à mitocôndria, demonstrado pela ativação da caspase-9 e perda do potencial de membrana mitocondrial.


Coletivamente, a OHB parece exercer efeitos anti-inflamatórios em uma variedade de condições fisiológicas e patológicas. Até agora, os pesquisadores observaram preliminarmente os benefícios da OHB em retardar o envelhecimento dos tecidos atenuando a inflamação, enquanto espera-se que pesquisas mais abrangentes esclareçam os efeitos sistêmicos da OHB no estado inflamatório relacionado à idade.


Elevação da atividade antioxidante - O estresse oxidativo é induzido quando a produção de EROs excede a capacidade antioxidante. A teoria do estresse oxidativo do envelhecimento o considera como um dos principais mecanismos responsáveis ​​pelas perdas funcionais relacionadas à idade e pela limitação da longevidade. Ao mesmo tempo, a diminuição da eficiência mitocondrial desempenha um papel significativo no estresse oxidativo induzido com o envelhecimento, uma vez que a mitocôndria é um local primário para a produção de ROS na célula.


Implicações terapêuticas da OHB na intervenção do envelhecimento


Apoiado pelos múltiplos mecanismos descritos acima, a última década viu uma explosão de interesse no potencial de rejuvenescimento da OHB que vai muito além de seu uso tradicional na medicina. Por este meio, propusemo-nos a rever as potenciais implicações terapêuticas da OHB na intervenção do envelhecimento da literatura existente.


Melhoria cognitiva


Como o maior consumidor de oxigênio, o cérebro compreende apenas 2% do peso do corpo e ainda utiliza 20% do oxigênio total e consome 25% da glicose total. Considerando a importância do oxigênio para o cérebro, os pesquisadores demonstraram grande interesse em aplicar a OHB em distúrbios neurológicos. A OHB surgiu como uma nova abordagem para melhorar temporariamente a função cognitiva em adultos saudáveis. Foi relatado que a OHB poderia melhorar o desempenho da memória em adultos jovens e saudáveis. Em outro estudo incluindo adultos saudáveis ​​de 22 a 68 anos, a OHB melhorou significativamente o desempenho cognitivo, motor e multitarefa, o que implica que a OHB beneficia o cérebro além do que era conhecido anteriormente. O estudo foi continuado pela mesma equipe para examinar os efeitos da OHB nos principais domínios cognitivos, com o aprimoramento mais pronunciado da memória episódica.


Rejuvenescimento da pele


Um ensaio clínico recente demonstrou que exposições a sessões de oxigenoterapia hiperbáricas intermitentes repetidas tiveram efeitos dramáticos na modulação do envelhecimento na pele, ilustrados como diminuição das células senescentes, aumento do comprimento e estabilidade das fibras elásticas e densidade de colágeno, e angiogênese induzida. Notavelmente, este estudo se concentrou no envelhecimento intrínseco, fazendo biópsias de pele de uma área protegida da luz. O aumento na angiogênese e densidade de colágeno estava de acordo com relatos anteriores de OHB em condições de pele, incluindo cicatrização de feridas e enxertos e retalhos comprometido.


Restauração musculoesquelética


Nos últimos anos, pesquisadores demonstraram que a oxigenoterapia hiperbárica leve, abaixo de 1,25 ATA com 36% de oxigênio, pode ser eficaz contra lterações degenerativas no sistema musculoesquelético. A exposição a OHB leve pode reverter o declínio relacionado à idade na capacidade oxidativa dos músculos esqueléticos. Estudo demonstrou que a OHB protegeu parcialmente da osteoporose em ratos com descarga de membros posteriores, inibindo o aumento de osteoclastos e aumentando a formação óssea. Em conclusão, a OHB pode prevenir a perda óssea e muscular induzida pela descarga em ratos. Assim, pode-se especular que o oxigênio hiperbárico pode ser benéfico na prevenção de alterações degenerativas no sistema musculoesquelético durante o envelhecimento.


Limitações e direções futuras


Os benefícios da OHB para o envelhecimento saudável nos aspectos mecanicistas e terapêuticos são resumidos de forma abrangente nesta revisão. No entanto, uma questão-chave permanece para a pesquisa de OHB existente. Em primeiro lugar, os protocolos de OHB variam muito, dificultando a comparação e integração de diferentes resultados. Além disso, as atualizações nos protocolos clínicos publicados são necessárias para acomodar as populações em geral em envelhecimento, em vez de indicações atualmente aprovadas. Portanto, um protocolo OHB geralmente aplicável precisa ser definido na etapa subsequente.


Nos últimos anos, a OHB tem sido usada para várias novas condições médicas com protocolos baseados em menor pressão de oxigênio (2 ATA ou menos) e mais sessões diárias (40-60 sessões). Um protocolo emergente específico, que utiliza exposições hiperbáricas intermitentes repetidas, pode levar a uma série de mudanças nas populações envelhecidas, incluindo alterações no transcriptoma, alongamento dos telômeros, aprimoramento cognitivo, rejuvenescimento da pele e doenças pulmonares. melhoria de parâmetros de função. O protocolo inclui 60 sessões diárias de OHB de 100% de oxigênio a 2 ATA por 90 min com intervalos de ar intermitentes. Por meio de um mecanismo anteriormente denominado paradoxo hiperóxico-hipóxico, induz efeitos fisiológicos que ocorrem classicamente no estado de hipóxia, excluindo o aumento do metabolismo mitocondrial pela ativação da SIRT1.


Essas descobertas estabelecerão uma base sólida para pesquisas futuras. Outro protocolo, uma versão modificada da OHB chamada oxigênio hiperbárico leve, fornece pressão atmosférica apropriadamente alta e 35-40% de oxigênio. Embora não esteja dentro da definição usual de OHB, esta terapia demonstrou reverter as alterações degenerativas na pele, osso, músculo e metabolismo em animais experimentais, principalmente pela promoção do metabolismo oxidativo.


Apesar de seu grande potencial demonstrado em estudos pré-clínicos, ainda faltam dados de suporte de ensaios clínicos sobre essa versão modificada da terapia. Os investigadores precisam determinar não apenas a eficácia e sustentabilidade dos protocolos existentes, mas também as curvas de dose-resposta relacionadas à pressão de oxigênio, tempo de exposição, frequência de intervalos e número de sessões para otimizar as condições de tratamento. Além disso, a faixa etária ideal para a OHB produzir efeitos protetores significativos contra o envelhecimento precisa ser descrita.


Preocupações sobre os efeitos adversos da OHB permanecem, possivelmente devido à exposição a um ambiente atmosférico especial. De fato, a OHB não pode ser considerada uma intervenção totalmente benigna devido ao risco de algumas complicações leves durante a OHB, incluindo claustrofobia, barotrauma e efeitos visuais. Felizmente, a grande maioria dos indivíduos pode se recuperar espontaneamente de complicações comuns e complicações graves são bastante excepcionais, sugerindo que o procedimento atual é relativamente seguro.


Apesar da segurança garantida, a taxa aceitável de efeitos colaterais pode ser ainda menor quando se trata de populações saudáveis ​​em envelhecimento, em vez de pacientes com patologias específicas. Ao determinar um protocolo aplicável de OHB para envelhecimento saudável, os benefícios potenciais devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos correspondentes e ao custo, se necessário. Dito de outra forma, a OHB pode ser absoluta ou relativamente contraindicada em alguns casos. Além das contraindicações comumente consideradas, como o pneumotórax, atenção especial deve ser dada a algumas condições crônicas que ocorrem com frequência nas populações em envelhecimento.


Para concluir, descobertas anteriores sobre OHB forneceram informações válidas e suficientes sobre seus efeitos protetores contra o envelhecimento. Com muitas perguntas restantes começando a ser respondidas e protocolos a serem otimizados, há descobertas importantes ainda por vir. Obviamente, a OHB tem implicações significativas e benéficas para o envelhecimento e condições relacionadas à idade, com grande potencial para aplicações clínicas a serem exploradas no futuro.


Artigo original em inglês, aqui.

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