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Oxigenação hiperbárica como terapia para derrame

O AVC atua como uma doença com risco de vida e continua a enfrentar muitos desafios no desenvolvimento de opções terapêuticas seguras e eficazes. O uso de oxigenoterapia hiperbárica (OHB) demonstra eficácia pré-clínica para o tratamento do AVC isquêmico agudo e relata reduções no estresse oxidativo, inflamação e apoptose neural. Esses benefícios fisiopatológicos contribuem para uma melhor recuperação funcional.


Os atuais estudos pré-clínicos e clínicos estão testando as aplicações da OHB para a neuroproteção do AVC, incluindo seu uso como um regime de pré-condicionamento. O estresse oxidativo leve pode ser capaz de preparar o cérebro para tolerar o estresse oxidativo extenso completo que ocorre durante um acidente vascular cerebral, e o pré-condicionamento OHB mostrou eficácia no estabelecimento de tal tolerância isquêmica.

Nesta revisão, evidências sobre o uso de OHB após um acidente vascular cerebral isquêmico são examinadas e o potencial para pré-condicionamento OHB como uma estratégia neuroprotetora. Além disso, OHB como um pré-condicionamento de células-tronco também é discutido como uma estratégia promissora, maximizando assim o uso de OHB para acidente vascular cerebral isquêmico.


Introdução


O AVC ocorre principalmente devido à interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro e é classificado como isquêmico ou hemorrágico. Os derrames isquêmicos representam aproximadamente 87% do total de derrames. Atualmente, o único tratamento aprovado pela FDA para derrame isquêmico é o ativador do plasminogênio tecidual trombolítico (tPA) para dissolver o coágulo sanguíneo e melhorar o fluxo sanguíneo no cérebro. Quando o tPA é administrado por via intravenosa até 4,5 horas após o início do AVC em pacientes com AVC isquêmico agudo, ele reduz a mortalidade e aumenta as taxas de deambulação independente quando o tratamento trombolítico é administrado precocemente. Se o tPA não for entregue dentro do período de tempo determinado, ele se torna associado a ocorrências aumentadas de transformação hemorrágica grave, limitando assim a oportunidade terapêutica.


A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) serve como uma potencial terapia não invasiva, em que o oxigênio puro pode ser administrado em uma câmara pressurizada em altos níveis de pressão atmosférica. Com o aumento da oxigenação, a OHB pode ser usada para melhorar o fluxo de oxigênio dos pulmões para os órgãos sistêmicos e pode reduzir os efeitos de lesão cerebral secundária, incluindo o início da via apoptótica, estresse oxidativo e inflamação galopante. Ao restaurar a tensão de oxigênio, a OHB demonstrou restaurar a produção de energia celular, estabilizar o cálcio celular, diminuir a expressão de NOXs e atenuar o estresse oxidativo.


A OHB também se mostrou benéfica no tratamento de outras doenças patológicas, incluindo lesão cerebral traumática (TBI), lesão da medula espinhal (LM) e acidente vascular cerebral. Atualmente, existem poucas opções de tratamento disponíveis para muitas doenças neurológicas; no entanto, estudos experimentais utilizando OHB demonstram resultados promissores.


OHB em AVC isquêmico: potenciais benefícios e limitações


Nas primeiras investigações sobre hiperóxia após um acidente vascular cerebral, a OHB foi vista como um aparelho perigoso com poucas propriedades benéficas e foi considerada sem valor terapêutico. No entanto, nos últimos 20 anos, pesquisas extensas demonstraram a capacidade da OHB de reduzir a gravidade do volume do infarto e servir como uma opção de tratamento potencial. No entanto, a OHB deve ser administrada durante a pequena janela de reperfusão, o que cria uma oportunidade limitada para um tratamento eficaz. Este tem sido um problema recorrente com OHB devido à dificuldade associada à determinação da janela de reperfusão e imagens extensas para determinar o curso de ação apropriado. Portanto, novas pesquisas sobre o uso de OHB devem ser conduzidas e realizadas com segurança para prevenir o tratamento com excesso de oxigênio que poderia causar danos adicionais, incluindo doença pulmonar obstrutiva.


Estudos demonstraram a capacidade da OHB em caso de AVC isquêmico agudo (AIS) de ser usada para aumentar a pressão parcial arterial de oxigênio, aumentar o conteúdo de oxigênio, estabilizar a barreira hematoencefálica, diminuem a pressão intracraniana e aliviam o edema cerebral. Além disso, a OHB serve como uma prática segura para o tratamento do AVC isquêmico agudo no futuro.


Em relação ao AVC isquêmico crônico, OHB demonstra potencial limitado no tratamento de déficits neurológicos crônicos. No entanto, em um estudo recente, a eficácia da OHB em restaurar a função da memória para pacientes com AVC crônico revelou melhora significativa da memória e aumento da taxa metabólica cerebral. Além disso, os pacientes experimentaram uma melhora significativa nos escores dos testes de memória e atenção. Estudos demonstraram que quanto mais cedo a OHB é iniciada, maior sua eficácia terapêutica. Os ensaios clínicos demonstraram segurança consistente, mas eficácia inconsistente. Estudos limitados demonstraram a eficácia da OHB para o tratamento de AVC isquêmico crônico, e os dados ainda não são confiáveis ​​para uso posterior em pacientes.


Resultados funcionais pré-clínicos da OHB pós-AVC


Normalmente, o tratamento OHB é realizado em 2,5 atmosferas (ATA) por 60–90 min. A pressão atmosférica não deve exceder os 2,5 ATA fornecidos durante a OHB, ou pode causar toxicidade do oxigênio, aumentar o estresse oxidativo em todo o corpo ou aumentar o risco de atividade convulsiva. O objetivo do tratamento OHB é aumentar a concentração de oxigênio na região isquêmica do cérebro para minimizar o dano hipóxico. Se administrados após a janela inicial de tratamento, tratamentos contínuos de OHB podem promover a estimulação dos processos de reparo endógeno.


OHB é altamente eficaz quando administrado 30 a 60 minutos após o AVC, e a potência do tratamento diminui se o início for mais adiado. OHB exibe potencial terapêutico em sua capacidade de reduzir o volume do infarto e melhorar os escores comportamentais em pacientes. A pesquisa demonstrou diferentes pontos de tempo em que a OHB é eficaz, como a OHB (2,5 ATA por 2 h) em 6 h após a reperfusão e a OHB (3 ATA, 1 h) em 3 e 6 h após a reperfusão. Além disso, OHB de sessão única é relatado como eficaz até 18 h e 48 h após o AVC. A fim de determinar os efeitos terapêuticos com OHB em vários pontos de tempo, são necessários protocolos de tratamento extensos e personalizados. Por outro lado, o retardo do tratamento com OHB (2,5 ATA, 2 h) 6 ou 24 h após o AVC resulta em um aumento do tamanho do infarto e causa déficits neurológico. Poucas evidências provaram a eficácia da OHB administrada mais de 48 horas após o AVC. Um estudo usou uma sessão de OHB (3 ATA, 1 hora) e exibiu efeitos neuroprotetores significativos quando administrado 72 horas após o AVC. Portanto, é fundamental entregar a OHB dentro do prazo determinado para garantir os melhores resultados.


Resultados clínicos de OHB em AVC


Muitos ensaios clínicos exploraram o uso de OHB, mas revelaram resultados inconclusivos. Vários fatores, incluindo o estado clínico instável dos pacientes com AVC agudo, podem ser a causa para resultados variáveis ​​e impedir os pacientes de uma determinada janela de tratamento eficaz que é necessária 3–5 horas após a reperfusão. É imperativo reconhecer o fato de que o sucesso clínico para OHB foi alcançado, e o uso de OHB demonstrou diminuir os níveis de biomarcadores cerebrais e miocárdicos e reduzir o tempo de permanência em uma unidade de terapia intensiva. Estudos conclusivos descobriram que se a OHB for iniciada mais cedo, ela leva a uma maior eficácia terapêutica. Após 12 h pós-isquemia, os benefícios do tratamento único de OHB são reduzidos. Estudos demonstraram até mesmo uma segurança consistente e o potencial do uso de OHB para pacientes com AVC crônico, uma descoberta revolucionária que antes era considerada apenas prejudicial. No entanto, resultados contraditórios no uso de OHB para pacientes com AVC agudo e crônico justificam uma exploração mais aprofundada para esclarecer as inconsistências nos estudos.


Descompactando os mecanismos de ação da OHB no AVC


Efeitos fisiológicos e metabólicos - A terapia de OHB pode ser usada para aumentar a saturação de oxigênio arterial e aumentar o conteúdo de oxigênio nos tecidos por meio da microcirculação cerebral aprimorada.


Efeitos antioxidantes - OHB demonstra a capacidade de fornecer proteção oxidativa contra ROS induzido por AVC e espécies nitrosativas. Essa descoberta surpreendente reverte o fato de que a introdução de altos níveis de oxigênio pode, na verdade, induzir estresse oxidativo e exibir a eficácia da OHB.


Efeitos antiinflamatórios - A OHB tem sido associada a efeitos antiinflamatórios no cenário de acidente vascular cerebral isquêmico. Estudos experimentais de AVC demonstraram diminuições nos marcadores de inflamação, como fator de necrose tumoral alfa e microglia CD40 + em animais tratados com OHB.


Mecanismos Neuroprotetores Adicionais – A OHB tem sido associada a muitas vias que preservam o tecido neural e reduzem a apoptose.


Implicações da OHB em outras condições neurológicas e não neurológicas


Achados pré-clínicos com o pré-condicionamento OHB para AVC


O pré-condicionamento da OHB demonstrou fornecer benefícios terapêuticos em doenças neurológicas como acidente vascular cerebral isquêmico. O mecanismo por trás da proteção é atribuído à introdução de estresse oxidativo leve, que cria tolerância nas células endógenas a futuros insultos. Populações de pacientes com maior risco de AVC isquêmico, como aquelas com comorbidades (por exemplo, obesidade, diabetes, hipertensão, aterosclerose, etc.), podem se beneficiar de OHB preemptiva e avanços em técnicas de imagem que permitem uma previsão mais precisa do risco de AVC pode aumentar o valor das terapias de pré-condicionamento.


O primeiro estudo pré-clínico avaliando os efeitos do pré-condicionamento OHB em um modelo de AVC isquêmico gerbil mostrou que a terapia conferiu tolerância à isquemia e preveniu a morte neuronal. Os estudos usando outros modelos animais mostraram que a OHB foi protetora contra AVC transitório, não permanente, e a proteção foi conferida de uma maneira dependente da dose. Outros estudos pré-clínicos exploraram a janela terapêutica para OHB, o que sugere que a neuroproteção pode ser alcançada por tratamento 24 horas antes da isquemia, mas não 72 horas. No entanto, é importante notar que a intensidade e o número de sessões podem ter um papel maior nos efeitos do tratamento, e a janela terapêutica deve ser mais investigada. Nas seções a seguir, discutiremos os mecanismos potenciais subjacentes à neuroproteção fornecida pelo pré-condicionamento OHB.


Preparação para estresse oxidativo - OHB gera principalmente neuroproteção através de suas interações com um fator de pré-condicionamento oxidativo. A exposição inicial do tecido cerebral à hipóxia não letal por meio do pré-condicionamento OHB pode proteger os neurônios de futuras lesões isquêmicas ao fortalecer o tecido contra o estresse oxidativo.


Considerações para protocolos de pré-condicionamento OHB


A hiperbáricidade de 2,5 ATA e 21% de O2 não é suficiente para promover tolerância isquêmica. Portanto, a compreensão dos componentes da OHB em cenários de hiperóxia e hiperbáricidade é crucial para induzir tolerância contra lesões isquêmicas. Tanto o pré-condicionamento da OHB quanto a hipóxia possuem eficácias semelhantes no cérebro neonatal. No entanto, os mecanismos de defesa exclusivos são usados ​​durante o estresse oxidativo. O pré-condicionamento OHB regular consiste em 2-3 ATA com 60-90 min de exposição com intervalos de 24 h. A tolerância isquêmica efetiva pode ser desenvolvida quando administrado com OHB por 3-5 dias. Embora a OHB também tenha induzido a neuroproteção contra lesões cerebrais, devido à isquemia durante um certo período de tempo a neuroproteção foi alcançada por meio de intervalos de tempo bifásicos caracterizados, por efeito de pré-condicionamento instantâneo e retardado. O pré-condicionamento instantâneo foi evidente na primeira hora após o tratamento, demonstrando alterações nas atividades dos canais iônicos, atividade enzimática e mensageiros secundários. Por outro lado, o pré-condicionamento atrasado envolveu mudanças celulares que progrediram mais lentamente e desenvolveram mudanças duradouras na expressão de genes e proteínas.


Efeitos OHB em células-tronco endógenas


Estudos in vivo revelam os efeitos profundos da OHB nas populações de células-tronco. Os exemplos mais proeminentes incluem o aumento da quantidade de células-tronco endógenas via aumento de células-tronco em um ambiente sensível à pressão e multiplicação de células-tronco neurais em nichos cerebrais adultos, que foram observados em vários modelos de TBI- lesões induzidas e lesões não induzidas por oxigênio. Junto com a proliferação de células-tronco neurais, OHB possui a capacidade de direcionar os locais danificados, propondo efeitos terapêuticos da OHB que não dependem de patologias de doença.


OHB e células-tronco exógenas


A combinação de OHB e transplante de células-tronco pode revelar mecanismos subjacentes entre esses tratamentos. Este conceito foi pesquisado em configurações neurológicas e não neurológicas, incluindo TBI, SCI e diabetes mellitus. OHB foi encontrado para promover a sobrevivência do enxerto na medula óssea, sangue periférico e baço. Esses resultados foram descobertos após um transplante de células-tronco do sangue do cordão umbilical presente em um modelo de roedor de lesão por irradiação de corpo inteiro.


Tratamento Pós-AVC


Além de fornecer efeitos neuroprotetores robustos antes de um acidente vascular cerebral, OHB também indicou eficácia no tratamento de pacientes com acidente vascular cerebral pós-isquemia. Um estudo elucidou os efeitos da OHB em pacientes com AVC crônico, cada um submetido a 40–60 sessões de terapia OHB. Notavelmente, 86% dos pacientes apresentaram melhorias clinicamente significativas na função cognitiva. Ao comparar as vítimas de AVC cortical e hemorrágico, os pacientes com AVC cortical apresentaram melhorias acentuadas no processamento de informações. Os dados também sugeriram que a função cognitiva basal deve ser considerada, em vez do tipo e localização do AVC, ao prever a magnitude das melhorias clínicas. Além disso, a disfunção motora do membro superior é uma debilitação comum após sofrer um acidente vascular cerebral. A terapia OHB, em combinação com exercícios de membros superiores e imagens mentais (EMI), mostrou resultados promissores em ensaios clínicos na melhoria dos resultados de pacientes com AVC crônico. Quando os pacientes com OHB-EMI foram comparados aos pacientes com EMI isoladamente, não houve diferenças estatisticamente significativas.


Orientações e conclusões


OHB tem a capacidade de preservar o tecido neural vulnerável e melhorar os resultados em modelos de AVC, como visto em estudos pré-clínicos. No entanto, mais pesquisas precisam ser realizadas para encontrar o regime mais eficaz de OHB. Ensaios clínicos randomizados precisam ser administrados para testar a eficácia humana. Embora mais pesquisas sobre OHB precisem ser estudadas, as pesquisas atuais avançaram nossa compreensão dos mecanismos de OHB, especificamente no cérebro lesionado e saudável. Esse conhecimento pavimentou o caminho para o desenvolvimento de estratégias de pré-condicionamento de OHB. Embora o pré-condicionamento da OHB seja uma estratégia viável e inovadora que contém benefícios para certos pacientes, existem limitações que envolvem a capacidade de administrar terapia para AVC.


OHB pode ser aplicada como um mecanismo de pré-condicionamento para o transplante de células-tronco. A pesquisa indica que o pré-condicionamento oxidativo de enxertos de células-tronco por meio de OHB pode ser uma estratégia viável para promover a sobrevivência do enxerto e otimizar a função do enxerto durante o ambiente pós-isquêmico. A fim de explorar este conceito, pesquisas adicionais serão necessárias sobre a influência genética, epigenética, secretoma e funcional que a OHB exerce sobre as populações de células-tronco. Esta estratégia terapêutica potencial ofereceria uma abordagem híbrida de combinação de estratégias de pré-condicionamento para neuroproteção no estado isquêmico do cérebro.


O estudo completo está disponível aqui

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