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Oxigênio hiperbárico como único tratamento para cistite hemorrágica grave induzida por radiação

Estudo realizado na Grécia com o objetivo de examinar a segurança e eficácia da Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) como tratamento principal e único para cistite hemorrágica induzida por radiação grave.


Introdução


O uso de Oxigenoterapia Hiperbárica como uma modalidade de tratamento de lesões induzidas por radiação não é novo, enquanto cerca de uma década atrás a Sociedade Europeia de Radiologia Terapêutica e Oncologia e o Comitê Europeu de Medicina Hiperbárica sublinharam as indicações de OHB no tratamento de manifestações induzidas por rádio em tecido normal, incluindo a prevenção da osteorradionecrose após extração dentária, o tratamento da osteorradionecrose mandibular em combinação com a cirurgia e o tratamento da cistite hemorrágica resistente aos tratamentos convencionais.


Existem vários estudos publicados sobre a terapia OHB para cistite por radiação, mas a maioria deles apresenta discrepâncias em relação ao seu desenho e metodologia, uma vez que são retrospectivos e não randomizados ou comparativos; eles não têm grupo de controle e a OHB é usada como tratamento secundário.


O estudo presente apresenta os resultados atualizados, cujos dados iniciais relativos a pacientes recrutados até 2010 já foram publicados. A pesquisa inclui a primeira e única série prospectiva de terapia OHB de cistite por radiação grave em pacientes que não receberam nenhum tratamento anterior.


A OHB foi aplicada prospectivamente como tratamento primário em 38 pacientes com cistite por radiação grave. O desfecho primário foi a incidência de resposta completa e parcial ao tratamento, enquanto os desfechos secundários incluíram a duração da resposta, a correlação da taxa de sucesso do tratamento com o intervalo entre o início da hematúria e o início da terapia, necessidade de transfusão de sangue e radiação total dose, o número de sessões para o sucesso, a prevenção da cirurgia e a sobrevida global.


Materiais e métodos


Desde setembro de 2007, foram inscritos prospectivamente 38 pacientes com cistite de radiação grave. Todos os pacientes inscritos sofriam de cistite hemorrágica grave com hematúria exigindo transfusão. Todos deveriam ter feito apenas um cateter uretral e irrigação da bexiga como tratamento inicial e exclusivo de sua cistite hemorrágica induzida por radiação e podem ter iniciado transfusões antes da terapia de OHB. Pacientes com enfisema grave ou outra doença crônica obstrutiva das vias aéreas grave, história de pneumotórax espontâneo, de perfuração espontânea da membrana timpânica ou reconstrução otológica foram excluídos do nosso estudo, bem como pacientes com infecção viral ativa, história de tratamento com cisplatina ou doxorrubicina, ativa malignidade da bexiga e distúrbios hemorrágicos não corrigidos.


Avaliação e tratamento


Na admissão ao hospital, os pacientes foram submetidos aos exames laboratoriais padrão incluindo hemograma completo e medições do perfil bioquímico e de coagulação. As amostras de urina foram examinadas para análise de urina comum, cultura de urina e citologia. A tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do abdômen foi agendada para fins de estadiamento e para excluir outras patologias da bexiga. Os pacientes foram submetidos à cistoscopia sob anestesia e biópsias da bexiga foram feitas por um cirurgião (AD) para confirmar as alterações histológicas consistentes com cistite de radiação e para excluir malignidade da bexiga. Um cateter uretral de grande diâmetro (22F-24F) foi colocado para garantir a irrigação vesical imediata.


Os pacientes foram inicialmente agendados para receber 30 sessões de OHB em uma câmara hiperbárica multilocal com intenção de aumentá-las para até 45 sessões até a resolução da hematúria. De acordo com o protocolo de rotina, todos foram planejados para receber oxigênio a 100% a 1,8 atmosferas de pressão absoluta por sessão durante 90 minutos por dia, cinco dias por semana - de segunda a sexta-feira. Quando a resposta completa à OHB foi alcançada, o tratamento foi interrompido. Em caso de agravamento ou recidiva da hematúria durante o acompanhamento, a terapia OHB foi reiniciada no mesmo esquema. Caso nenhum benefício fosse obtido com o tratamento inicial, eram necessários mais de 45 tratamentos, ocorreram complicações graves ou se os pacientes recusaram a terapia adicional, a OHB foi considerada uma falha e os pacientes foram encaminhados para tratamento adicional (conservador ou cirúrgico).


No prazo de 4 semanas após a conclusão do tratamento, todos foram submetidos à cistoscopia sob anestesia pelo mesmo cirurgião para confirmar o resultado do tratamento e / ou comparar com o estado pré-tratamento. A biópsia da bexiga foi realizada em apenas 19 pacientes iniciais e foi posteriormente abandonada, porque os laudos de patologia eram estáveis e consideramos que deveríamos, portanto, evitar qualquer morbidade. Este procedimento foi ainda reservado apenas para pacientes com mucosa da bexiga subjetivamente anormal.


Endpoints do estudo


O endpoint primário foi a taxa de sucesso medida pela incidência de resposta completa e parcial ao tratamento. A resposta completa foi definida como a cessação completa do sangramento e a falta de necessidade de transfusão em combinação com o desaparecimento dos achados endoscópicos e achados concomitantes da bexiga normal em biópsias repetidas, quando disponíveis. A resposta parcial foi definida como uma diminuição no grau dos critérios de pontuação segundo Grupo de radioterapia e oncologia (RTOG) e Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC), a existência de hematúria microscópica ou a persistência de hematúria macroscópica leve que não requer transfusão ou outro tratamento urgente. Os desfechos secundários incluem a duração da resposta OHB sem a necessidade de tratamento adicional, o número de sessões necessárias para alcançar o sucesso, a prevenção da cirurgia e a sobrevida geral.


Resultados


Trinta e oito pacientes (trinta e três homens e cinco mulheres) foram incluídos no estudo. A idade média dos pacientes foi de 70,3 anos (variação de 56 a 82). As indicações para a radioterapia incluíram câncer de próstata em vinte e oito, câncer de bexiga invasivo ao músculo em sete, câncer retal em um e câncer cervical em dois pacientes. A dose média de radiação foi de 63,8Gys (intervalo de 32 a 80), enquanto não havia dados disponíveis em 3 pacientes. O intervalo médio entre a conclusão da radioterapia e o início da hematúria foi de 21,4 meses (intervalo de 1 a 210). O intervalo médio entre a conclusão da radioterapia e o início da terapia OHB foi de 24,7 meses (variação de 2 a 212 meses). O intervalo de tempo médio entre o início da hematúria e o tratamento OHB foi de 5,4 meses (variação de 1-48). A necessidade média de transfusão antes e durante o tratamento foi 7. 6 pacotes de glóbulos vermelhos (intervalo de 3 a 16). Em particular, 11 pacientes foram transfundidos com até 6 unidades e 27 pacientes com mais de 6 unidades.


A avaliação do paciente antes do tratamento não revelou infecção ou tumor na bexiga em nenhum caso. Os relatórios de patologia foram estáveis e incluíram achados histológicos consistentes com cistite pós-radiação em todos os casos; que foram: edema difuso da mucosa, telangiectasia vascular, hemorragia submucosa e fibrose intersticial ou de músculo liso. Isquemia severa da parede da bexiga como resultado de endarterite obliterativa também estava ocasionalmente presente.


Todos os pacientes completaram a terapia de OHB sem apresentar complicações graves relacionadas à OHB e foram acompanhados por um período médio de 29,3 meses (variação de 3 a 94). A média das sessões de terapia OHB foi de 33 (variação de 20 a 78). Trinta e três pacientes (86,8%) tiveram resposta completa, enquanto cinco pacientes (13,2%) apresentaram resposta parcial com melhora acentuada em sua hematúria (grau II). Para os trinta e três pacientes com resposta completa que receberam terapia OHB dentro de 6 meses do início da hematúria, o intervalo de tempo médio foi de 4,9 meses (variação de 1-6), enquanto nos cinco pacientes restantes com resposta parcial, o intervalo de tempo médio foi de 22 meses (intervalo 8-48) (p <0,001). Um paciente do grupo de resposta completa teve recorrência de hematúria grau II em 6 meses de acompanhamento e recebeu 18 tratamentos adicionais de OHB. Todos os pacientes acima mencionados com resposta completa permaneceram estáveis pelo resto do acompanhamento. Três pacientes com resposta parcial receberam 15 tratamentos adicionais e não tinham hematúria desde então. Os dois últimos pacientes apresentaram hematúria grave 6 meses após o final da terapia OHB e após consentimento total, um foi submetido a cistectomia e derivação urinária, enquanto o outro recebeu uma embolização bem-sucedida com episódios esporádicos de hematúria macroscópica de baixa gravidade desde então.


A cistoscopia pós-tratamento hiperbárica revelou mucosa da bexiga subjetivamente normal em 32 pacientes, o que foi confirmado por mucosa histologicamente normal em 17 dos pacientes que tiveram resposta completa. O paciente embolizado apresentou achados melhorados, mas persistentes, de cistite por radiação. O exame patológico da amostra de cistectomia revelou, além dos achados de cistite por radiação, um câncer de bexiga invasivo do músculo T2G3 transicional (MIBC).


Em relação aos desfechos do estudo, a taxa de resposta completa foi de 86,8% e a taxa de resposta parcial foi de 13,2%, dando uma taxa de sucesso geral da terapia primária de 100%. Deve ser sublinhado que todos os 33 pacientes com resposta completa receberam terapia de OHB dentro de 6 meses do início da hematúria em comparação com os 5 pacientes restantes com resposta parcial que receberam terapia de OHB variando de 8 a 48 meses a partir do início da hematúria. Trinta e três pacientes estavam vivos ao final do acompanhamento.


Discussão


A radiação pélvica pode resultar em lesões vesicais agudas ou crônicas que levam à cistite hemorrágica induzida por radiação, em 5-10% dos casos. As complicações da bexiga podem ocorrer dentro de dois meses a mais de vinte anos após a conclusão da radioterapia pélvica, com hemorragia presente em 9% dos casos. A radiação para câncer de próstata pode levar a hematúria moderada ou grave em 3-5% dos casos.


Tradicionalmente, a cistite por radiação grave tem sido tratada de várias maneiras. A irrigação contínua ou intermitente da bexiga com cateteres de grande calibre geralmente constitui o tratamento de primeira linha. Instilações intravesicais com alúmen, nitrato de prata, fenol, formalina ou ácido hialurônico têm sido usadas como tratamento de segunda linha, enquanto a terapia de terceira linha consiste em vários agentes orais e intravenosos, como ácido aminocapróico, ácido traxenâmico, corticosteroides, estrogênios, antibióticos, prostaglandinas e pentosanpolissulfato de sódio. Esses agentes são administrados concomitantemente com as opções de tratamento de primeira ou segunda linha ou como um tratamento de terceira linha puro. Infelizmente, os tratamentos tradicionais não são bem validados em termos de eficácia e constituem resultados de ensaios não randomizados, na maioria dos casos de baixa potência. Não há estudos prospectivos comparando oral. No entanto, todos esses tratamentos não curam a cistite induzida por radiação, nem previnem a recorrência de hematúria grave. Além disso, alguns deles podem ter efeitos colaterais sistemáticos graves ou podem exacerbar a fibrose da bexiga que foi iniciada por tratamento de radiação, levando a uma bexiga urinária de baixa capacidade e baixa complacência.


As alterações celulares uroteliais devido à radioterapia são causadas pela radiólise da água. Isso resulta no aumento de radicais livres de oxigênio ativados que causam lesão da membrana celular por peroxidação lipídica e morte celular imediata. O dano ao DNA causado diretamente pela energia da radiação por ser indiretamente pelos radicais livres de oxigênio resulta em falhas de replicação e posterior morte celular.


O tratamento com OHB


A Oxigenoterapia Hiperbárica relacionada à terapia OHB aumenta a tensão de oxigênio nos tecidos da bexiga. A hiperóxia aumenta a neovascularização e o crescimento do tecido normal. A angiogênese é estimulada por macrófagos do tecido que respondem ao gradiente de oxigênio acentuado. Curiosamente, o oxigênio do tecido permanece quase em níveis normais por muitos anos após a terapia de OHB, o que implica que a angiogênese induzida por hiperóxia é essencialmente permanente. A vasoconstrição e a cessação do sangramento, bem como a melhora da cicatrização do tecido e da função imunológica, constituem efeitos benéficos adicionais da OHB.


Até onde se sabe, esta pesquisa é a primeira e única prospectiva apenas em pacientes com hematúria grave. É o primeiro estudo usando OHB como terapia primária para cistite induzida por radiação e o primeiro em que os achados cistoscópicos e histológicos pós-tratamento foram incluídos como desfechos do estudo. Além da taxa de sucesso global absoluta da OHB como terapia primária, a taxa de resposta completa em 86,8% dos casos é a mais alta da literatura. A maior eficácia de nosso método sugerido é ainda mais amplificada pelo fato de que os pacientes são estáveis com nenhuma ou menor morbidade induzida por radioterapia por um período de acompanhamento relativamente longo.


Pode concluir que o tratamento primário de cistite hemorrágica pós-radiação grave com OHB provou ser eficaz e seguro tanto para a própria estrutura da bexiga quanto para os pacientes e deve ser sublinhado que nenhum dos pacientes teve que interromper a terapia de OHB devido aos efeitos colaterais da OHB. O início da terapia dentro de 6 meses do início da hematúria parece ser de grande benefício, uma vez que, neste cenário inicial, a terapia OHB é considerada para quebrar o círculo vicioso de descamação crônica e cicatriz resultante em casos de tecidos da bexiga irradiados com hipóxia.


Este estudo tem várias desvantagens. Em primeiro lugar, não é randomizado ou controlado, mas dado o fato de que a cistectomia representa a alternativa de tratamento definitivo para a cistite por radiação, acredita que será difícil randomizar os pacientes. Em segundo lugar, devido aos rígidos critérios de inclusão, uma vez que é o único estudo prospectivo com pacientes com cistite hemorrágica grave, todos com necessidade de transfusão, o número de pacientes inscritos em no estudo foi relativamente pequeno.


Resultados


Todos os pacientes completaram a terapia sem complicações com um seguimento médio de 29,33 meses. O número médio de sessões necessárias foi de 33. A taxa de resposta completa e parcial foi de 86,8% e 13,2%, respectivamente. Todos os 33 pacientes com resposta completa receberam terapia dentro de 6 meses do início da hematúria. Um paciente necessitou de cistectomia, enquanto 33 pacientes estavam vivos ao final do acompanhamento.


Conclusões


O uso primário precoce de Oxigenoterapia Hiperbárica para tratar hematúria severa induzida por radiação (especialmente dentro dos primeiros seis meses do início da hematúria) é uma opção de tratamento eficaz e segura com excelentes resultados iniciais. O aumento do recrutamento de pacientes, acompanhamento preciso e mais longo é garantido para extrair conclusões cuidadosas e permanentes. Ensaios clínicos randomizados prospectivos, uniformemente projetados para evitar variabilidade nas estratégias de tratamento, acabarão por fornecer informações mais precisas.


Estudo completo aqui.

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