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OHB: um novo olhar sobre o tratamento de derrame e lesão cerebral traumática

Bella Gonzales-Portillo, Trenton Lippert, Hung Nguyen, Jea-Young Lee e Cesar V Borlongan


Embora a Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) seja comum no tratamento de lesões, este estudo teve como objetivo pesquisar a capacidade da OHB no pré-condicionamento para diminuir qualquer dano potencial. A hipótese afirmava que o pré-condicionamento na OHB aliviou a morte de células em células neuronais primárias de rato (PRNCs), transferindo mitocôndrias de astrócitos.


Neste experimento, PRNCs receberam um tratamento com OHB antes de um fator de necrose tumoral alfa ou lesão de lipopolissacarídeo que se assemelhava a morte celular associada a acidente vascular cerebral e lesão cerebral traumática (TBI). Depois de ser examinado, o estudo encontrou mais viabilidade celular nos PRNCs que receberam a pré-condição na OHB e uma transferência mitocondrial. Esta transferência foi visualizada por uma série de imagens mostrando o que ocorre após o tratamento com o OHB.

Este estudo demonstrou a capacidade do pré-condicionamento no OHB como um tratamento para a inflamação em AVC e TBI, com a transferência de mitocôndrias de astrócitos para PRNCs reduzindo a morte celular. Junto com a discussão do estudo, esta revisão também se concentra em diferentes tratamentos de AVC em comparação com OHB.

Situação do AVC e lesão cerebral traumática

As doenças associadas ao sistema nervoso central incorporam um conjunto diversificado de patologias. No entanto, as duas doenças neurodegenerativas adultas mais dominantes nos Estados Unidos são acidente vascular cerebral e lesão cerebral traumática (TBI) que afetam uma grande variedade de pessoas. A American Heart Association descobriu que o AVC é responsável por 130.000 mortes a cada ano, tornando-se a quinta causa de morte nos Estados Unidos.


Morte celular


O AVC e o TBI utilizam patologias semelhantes para o mecanismo de morte celular primária e secundária, que resulta da neuroinflamação recorrente. Uma característica patológica importante inclui a criação de um núcleo de tecido necrótico, que se torna irreparável após o AVC e o TBI.


A morte celular secundária por acidente vascular cerebral e TBI foram associadas à quebra da barreira hematoencefálica (BBB), que permite que citocinas inflamatórias cruzem a BBB e, em última instância, aumentem a resposta inflamatória, danificando assim os resultados. Neurodegeneração adicional após a BBB danificada foi encontrada devido a fatores como estresse oxidativo, apoptose e disfunção mitocondrial.


Oxigenoterapia Hiperbárica: uma nova abordagem terapêutica


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) foi apresentada como um possível tratamento para TBI e acidente vascular cerebral. Esse método usa uma câmara pressurizada de 2-3 atmosferas absolutas, que resulta em hiperoxigenação dos tecidos, induzindo assim a angiogênese e o recrutamento de células progenitoras para as regiões danificadas. A OHB pode ser usada para pacientes com feridas abertas de queimaduras ou úlceras diabéticas.


Os estágios crônicos do AVC são uma janela possível para o uso de OHB, como o estágio agudo é mais difícil e precisa de alta tecnologia para realizar essa terapia com sucesso. A OHB funciona para aliviar os prejuízos associados a derrames, como perda de memória, linguagem e déficits de compreensão. A ocorrência imprevisível de TBI impede o uso de OHB como tratamento para pacientes com trauma cerebral tornou-se o principal alvo para o tratamento da OHB, pois a redução nos níveis de citocinas inflamatórias foi associada à limitação da perda de tecido peri-infarto / peri-impacto. Ainda há mais a investigar em torno da OHB e do sequestro da inflamação.


A eficácia da terapia com Oxigenoterapia Hiperbárica


O papel do paradigma do pré-condicionamento ainda está para ser explorado em relação à OHB. Estudos demonstraram eficácia pré-clínica de pré-condições de OHB para perda de células neuronais, mas raramente, qualquer avaliação baseada em mecanismo explicou a função de OHB. Terapias alternativas para tratar AVC e TBI foram investigadas mais detalhadamente. A mitocôndria é um ponto importante de investigação para desenvolver ainda mais a compreensão do pré-condicionamento da OHB. Mitocôndrias extracelulares em funcionamento foram transferidas de astrócitos para neurônios após a morte de células neuronais devido a acidente vascular cerebral.

O estudo atual analisou o pré-condicionamento da OHB na limitação da morte celular neuronal após a resposta inflamatória, que imitou a morte celular secundária associada a acidente vascular cerebral e TBI. A possibilidade de transferir mitocôndrias como o tratamento de células neuronais também foi explorada neste estudo. A hipótese afirma que quando as mitocôndrias astrocíticas foram transferidas para os neurônios, após o pré-condicionamento de OHB, a viabilidade das células neuronais após a resposta inflamatória seria melhorada.


Transferência de mitocôndrias


Esta pesquisa ilustrou os efeitos do pré-condicionamento OHB como um tratamento terapêutico contra a morte celular que está associada a doenças neurodegenerativas, especificamente acidente vascular cerebral e TBI. Foi verificado que, quando as células neuronais primárias foram submetidas ao pré-condicionamento com OHB antes de um insulto inflamatório, houve um número reduzido de mortes de células. Em uma investigação mais aprofundada, descobriu um aumento no número de mitocôndrias astrocíticas encontradas nas células neuronais primárias. Esses achados indicam que a OHB pode reduzir a resposta inflamatória das células neuronais por meio da transferência de mitocôndrias. A função da mitocôndria é importante no AVC e no TBI, uma vez que desempenha um papel no mecanismo de lesão secundária. No entanto, o uso do pré-condicionamento OHB como um tratamento para essas doenças forneceu resultados mistos que variam de terapêutico a prejudicial.


Reduzindo a morte celular


É recente a descoberta do uso de OHB como tratamentos terapêuticos. Estudos propuseram uma variedade de mecanismos que permitem os efeitos positivos da OHB, como reduzir a inflamação e estabilizar a BBB. Esses mecanismos estão associados à destruição das mitocôndrias, o que levou a presente pesquisa a analisar o papel de mitocôndrias como um alvo de OHB.


Após o AVC, a transferência de mitocôndrias foi observada alinhando-se com a pesquisa. Esta descoberta cria a possibilidade de um tratamento de OHB para indivíduos com alto risco de doenças, fornecendo uma maneira de reduzir a morte celular secundária. O estudo atual foi capaz de detectar um aumento nas mitocôndrias astrocíticas nas células neuronais primárias de rato do grupo tratado com HBOT usando a marcação Mitotracker.


Resistindo à resposta inflamatória


Os pesquisadores também descobriram que neurônios lesados ​​que foram expostos ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) ou lipopolissacarídeo (LPS) aumentaram a transferência mitocondrial astrocítica. Verificou-se que o pré-condicionamento OHB em condições comuns auxiliou a transferência mitocondrial astrocítica em comparação aos grupos TNF-alfa e LPS. O pré-condicionamento OHB combinado com a resposta inflamatória aumentou a transferência de mitocôndrias. Isso indica que neurônios com mais mitocôndrias astrocíticas têm maior probabilidade de sobreviver a uma resposta inflamatória do que neurônios com menos mitocôndrias astrocíticas. Essas informações apóiam a ideia de que as mitocôndrias astrocíticas são mais resistentes à resposta inflamatória do que as mitocôndrias neuronais.


A Oxigenoterapia Hiperbárica induz neuroproteção


A análise feita demonstrou que o tratamento OHB foi tolerado porque as células permaneceram viáveis, marcando este um procedimento seguro e eficaz. Também foi verificado que a transferência mitocondrial ocorreu quase imediatamente após o tratamento OHB e durou cerca de 20 minutos após o término do tratamento. Usar o tratamento de OHB por um curto período induz neuroproteção e protege as células dos efeitos de OHB prolongado. Este estudo teve algumas limitações. As imagens coletadas foram obtidas após a OHB, o que impediu os pesquisadores de detectar com precisão o início das transferências mitocondriais.


Aplicação da OHB em clínicas


Embora este estudo tenha demonstrado um único tratamento de OHB, vários tratamentos curtos de OHB também podem fornecer um resultado funcional devido aos déficits neurológicos causados ​​por AVC e TBI. Estudos adicionais continuarão a ocorrer explorando OHB pós e pré-lesão. Para começar a usar este tratamento na clínica será necessário realizar um ensaio clínico com uma população de indivíduos que correm maior risco de desenvolver lesões cerebrovasculares. Os tratamentos OHB terão de ser observados em modelos de doença in vivo. Para encontrar o tratamento mais seguro e eficaz para OHB, vários ensaios em diferentes condições precisarão ser testados. Estudos recentes conseguiram testar tratamentos de OHB em modelos de roedores, permitindo-lhes encontrar protocolos de sucesso.


O potencial da Oxigenoterapia Hiperbárica


Seguindo os regulamentos da Food and Drug Administration, a OHB será implementada nas clínicas (nos Estados Unidos) assim que os tratamentos forem revisados ​​para humanos. O pré-condicionamento da OHB fornece um possível tratamento para a inflamação associada a muitas doenças cerebrovasculares. A OHB pode ser um método alternativo a outros tratamentos para TBI e AVC, como procedimentos invasivos, como transplantes de células. A transferência mitocondrial astrocítica para os neurônios atua como um mecanismo de OHB para fornecer proteção contra a inflamação. Essa capacidade de limitar os danos causados ​​por lesões cerebrovasculares em indivíduos de alto risco pode reduzir a carga dessas doenças em nossa economia.


Tratamentos atuais de derrame


A revascularização tem sido explorada como um método de terapia de AVC; no entanto, uma nova pesquisa aponta para terapias neuroprotetoras não medicamentosas, como a oxigenoterapia, como uma forma de prevenir danos cerebrais resultantes de um derrame. Um derrame isquêmico ocorre quando o suprimento de sangue ao cérebro é bloqueado, privando o cérebro de oxigênio suficiente.


Estudos demonstraram que a OHB pode minimizar o comprometimento neurológico causado por um AVC, aumentando o suprimento de oxigênio, reduzindo, portanto, a lesão de isquemia. O pré-condicionamento da HBO realizado em ratos também demonstrou aumentar uma enzima que protege contra o MCAO. Junto com a OHB, a terapia com oxigênio normobárico (NBO) foi explorada. Em contraste com a HBO, a NBO administra 100% de oxigênio em uma atmosfera. Estudos demonstraram que a NBO neutraliza as condições de hipóxia induzidas por um evento isquêmico. A NBO protege a BBB de danos ao inibir um complexo enzimático NADPH oxidase que é desregulado durante um acidente vascular cerebral.


As terapias de HBO foram administradas após um evento isquêmico. Os resultados mostram que essas terapias tiveram efeitos neuroprotetores, facilitando a integridade BBB. Em um estudo diferente, focado na neuroproteção mediada por mecanismos hormonais, as respostas à dose hormonal foram observadas diminuindo a quantidade de dano causado por AVC e TBI.


Descobriu-se que a disfunção mitocondrial desempenha um papel no dano neural que resulta de um evento isquêmico. Há evidências de que a transferência de mitocôndrias saudáveis ​​de células-tronco para substituir células com lesão isquêmica é um método viável para o tratamento de células danificadas.


Estudo completo aqui.

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