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OHB e administração de quimiocinas: potencial valor terapêutico no tratamento de feridas diabéticas

As feridas que não cicatrizam causam sérios problemas médicos às pessoas com diabetes. Entre 15% dos pacientes diabéticos, a incidência de úlcera no pé é a mais prevalente, o que confere risco significativo de amputação do membro, principalmente devido à hipóxia e comprometimento da sinalização celular. A alteração na expressão de quimiocinas e fatores relacionados em condições diabéticas retarda o recrutamento de diferentes tipos de células, incluindo fibroblastos, queratinócitos e células imunes, como macrófagos, para o local da lesão, prejudicando ainda mais a neovasculogênese, a reepitelização e a formação da matriz extracelular . Assim, a ativação adequada das células efetoras por meio de uma via de sinalização precisa é necessária para uma melhor aplicação terapêutica.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é o tratamento atual prescrito por médicos, demonstrou ter aumentado a taxa de cicatrização de feridas, reduzindo a necessidade de amputação significativa entre a população diabética. No entanto, o risco de morbidade associado à OHB requer total atenção por meio de pesquisas rigorosas para evitar resultados adversos. A alteração do nível de quimiocinas pró-angiogênicas pode regular a resposta inflamatória, promover ainda mais a vascularização e melhorar a cicatrização completa de feridas em pacientes diabéticos. Assim, uma combinação de melhores abordagens terapêuticas pode abrir caminho para o desenvolvimento de um tratamento bem-sucedido para pé diabético e cicatrização de feridas.


A alteração do nível de quimiocinas pró-angiogênicas pode regular a resposta inflamatória, promover ainda mais a vascularização e melhorar a cicatrização completa de feridas em pacientes diabéticos. Assim, uma combinação de melhores abordagens terapêuticas pode abrir caminho para o desenvolvimento de um tratamento bem-sucedido para pé diabético e cicatrização de feridas. A alteração do nível de quimiocinas pró-angiogênicas pode regular a resposta inflamatória, promover ainda mais a vascularização e melhorar a cicatrização completa de feridas em pacientes diabéticos. Assim, uma combinação de melhores abordagens terapêuticas pode abrir caminho para o desenvolvimento de um tratamento bem-sucedido para pé diabético e cicatrização de feridas.


Introdução


Pacientes diabéticos muitas vezes encontram feridas que não cicatrizam ou cicatrizam incorretamente, o que é um problema médico sério. Entre muitas complicações transmitidas pelo diabetes, a incidência de úlcera do pé diabético (UPD) é a mais prevalente, aumentando significativamente o risco de amputação do membro em 25%-90% dos pacientes diabéticos se a medicação adequada não for fornecida ou seguida. Estima-se que a incidência atual de DFU afetará 15% de todos os pacientes relacionados ao diabetes. DFU é uma ferida ou ferida aberta que geralmente começa com um pequeno trauma, pressão ou irritação na parte inferior do pé. A morbidade da DFU leva à dor crônica, sofrimento e má qualidade de vida para pacientes diabéticos.


As alterações na biomecânica dos ossos e na arquitetura dos tecidos moles aumentam o risco de doenças arteriais ateroscleróticas e neuropatia periférica, o que poderia levar à glicação não enzimática predispõe causando rigidez ligamentar e diminuição da sensação nervosa. Devido a isso, o paciente não perceberia dor no pé ou membro inferior. Além disso, a hiperglicemia prolongada prejudica a função das células imunes, tornando a ferida propensa a infecções. Assim, o comprometimento fisiológico geral associado à DFU complica a cicatrização de feridas e impede o tratamento preciso devido à falta de protocolo baseado em evidências].


A cicatrização de feridas é uma resposta celular que envolve numerosos processos, como hemostasia, inflamação, proliferação de queratinócitos, angiogênese, epitelização vascular, diferenciação de fibroblastos, produção de colágeno e remodelação tecidual. No entanto, a perfusão de oxigênio no local da lesão é crucial para um resultado eficaz. A hipóxia, um estado de baixa tensão de oxigênio, induz o estresse celular por meio de uma cascata complexa, retardando o recrutamento de células pró-inflamatórias, prejudicando a expressão do fator de crescimento e resultando em defeitos na angiogênese e na formação da matriz extracelular (MEC).


Evidências sugerem que o diabetes induz hipóxia nos tecidos dos rins, retina, tecido adiposo e feridas relacionadas à pele. O fator induzível por hipóxia (HIF) é o principal regulador transcricional que desempenha um papel primordial na resposta adaptativa à homeostase do oxigênio. Na presença de oxigênio (concentração ótima), o HIF sofre hidroxilação e subsequente ubiquitinação para se degradar em um tempo menor. No entanto, sob condições hipóxicas, o HIF sofre estabilização e se transloca para o núcleo para regular a ativação de genes associados ao metabolismo da glicose e à angiogênese.


As quimiocinas são moléculas sinalizadoras que desempenham um papel crucial na coordenação da ativação e migração de células imunes para o local da lesão. As citocinas e os fatores de crescimento produzidos pelas células imunes promovem a cicatrização de feridas durante a fase de inflamação e proliferação. Assim, um desequilíbrio no microambiente alterará a rede de sua funcionalidade, podendo levar a uma cicatrização prolongada ou à formação excessiva de cicatrizes. Esta revisão examina as quimiocinas/seus receptores específicos como alvos potenciais para o tratamento da DFU e enfatiza a possível regulação a ser obtida com a OHB para uma abordagem terapêutica combinatória para acelerar o processo de cicatrização.


Oxigênio na cicatrização de feridas


O oxigênio é essencial para manter as funções celulares básicas, como produção de ATP, síntese de proteínas e formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). ROS são moléculas de oxigênio em formato reduzido e altamente reativas. Esses derivados de radicais não estão apenas envolvidos na morte oxidativa de bactérias, mas também atuam como moléculas sinalizadoras secundárias. Assim, manter um equilíbrio no nível de espécies oxidativas é fundamental para trazer resultados eficazes.


OHB e resposta oxidativa na cicatrização de feridas diabéticas


O estado patológico de retardo na cicatrização de feridas está associado ao déficit prolongado de oxigênio. O aumento da quantidade de oxigênio geraria um gradiente favorável para sua difusão nos tecidos afetados. O manejo de feridas crônicas que não cicatrizam por OHB aumenta a taxa de perfusão de oxigênio em 10-50 vezes e mostra uma correlação modulando a resposta inflamatória com um aumento na produção de ROS.


Um estudo sistemático baseado em 9.000 registros anteriores sobre o efeito da hiperoxigenação mostra que a OHB aumenta o nível de radicais de oxigênio e aumenta a chance de induzir estresse oxidativo. Pelo contrário, os dados da meta-análise revelam que a OHB estimula a liberação de citocinas promotoras de angiogênese e fatores de crescimento, cuja função é prejudicada quando o estresse oxidativo é alto, como no caso do diabetes.


O entendimento mais notável é obtido a partir dos dados de imagens térmicas de uma ferida tratada com OHB com diminuição da temperatura, indicando um declínio na inflamação. Como não foi observada diferença significativa no perfil dos marcadores anti-inflamatórios na OHB, seu papel direto na anti-inflamatória parece menos provável. Assim, promover uma ferida a um estado anti-inflamatório a partir de uma condição inflamatória prolongada (onde o nível de ROS é alto) pode ser possível regulando um fator nuclear que suprime os genes pró-inflamatórios.


A OHB pode estabelecer a mesma condição no microambiente da ferida, apesar do estresse oxidativo e auxiliar na cicatrização. Um estudo in vivo valida que a hiperóxia induzida durante a sessão de OHB está associada à diminuição da expressão de NF-κB e estimulou a ativação de IκBα, que geralmente é degradado sob hipóxia. Embora pareça promissor, não há evidências significativas sobre o dano celular induzido pelas espécies oxidativas pré-formadas ou seu efeito reverso pela OHB antes do estabelecimento da fase anti-inflamatória, o que precisa ser abordado por meio de pesquisas para regulamentação do procedimento intervencionista.


Quimiocinas - um potencial regulador da polarização de macrófagos e diferenciação de feridas


As quimiocinas são uma família de proteínas secretoras de baixo peso molecular (8-12 kDa) que têm papel de destaque na quimiotaxia e ativação de células imunes. As quatro subfamílias de quimiocinas C, CC, CXC e CX3C são classificadas com base nos dois resíduos de cisteína conservados presentes no motivo N-terminal. As quimiocinas são importantes na regulação da angiogênese durante a hemostasia e a fase inflamatória da cicatrização de feridas para a formação de coágulos e o influxo e efluxo de células migratórias. Além disso, eles controlam a formação e regressão de neovasos durante a fase de proliferação e remodelação para auxiliar a cicatrização da ferida no atendimento da necessidade metabólica e formação de cicatriz.


Assim, desempenhando um papel fundamental na orquestração da sequência precisa de eventos, as quimiocinas são cruciais em todos os estágios da cicatrização de feridas. Conforme discutido anteriormente, para o estabelecimento da fase de proliferação, a inflamação pré-formada no microambiente tecidual deve ser diminuída pela cascata de sinal anti-inflamatório para estabelecer a transição do fenótipo M1 para M2 para auxiliar o reparo tecidual.


Os macrófagos do tecido adiposo constituem 10%-15% da população total de células em indivíduos saudáveis ​​e apresentam predominantemente o fenótipo M2 com alta sensibilidade à insulina. No entanto, na obesidade, os adipócitos secretam marcadores pró-inflamatórios que desencadeiam o recrutamento de monócitos pela via CCL5-CCR5. Os macrófagos derivados desses precursores de monócitos adquirem o fenótipo M1 e contribuem para ambientes inflamatórios prolongados.


O avanço recente nas abordagens baseadas em células-tronco atraiu um interesse significativo, pois elas têm valor terapêutico potencial. Estudos demonstraram que exossomos derivados de células-tronco mesenquimais (MSCs) possuem efeitos imunomoduladores que podem induzir a transição de macrófagos pró-inflamatórios para fenótipo anti-inflamatório em várias condições de doenças associadas à inflamação.


Além das MSCs, as células-tronco epidérmicas auxiliam no reparo tecidual modulando a migração e proliferação de EPCs para o local da lesão. Migração anormal de EPC e falta de tubularização causam angiogênese prejudicada em pacientes diabéticos. O fator 1 derivado de células estromais (SDF-1), uma quimiocina pertencente à família CXC, recruta EPC para o local da ferida interagindo com os receptores CXCR 4 e 7. Um estudo mostrou que a expressão de SDF-1 entre a fase aguda e crônica feridas difere significativamente. No caso de feridas crônicas, nenhuma influência foi observada com a migração de EPC, portanto, uma administração exógena de SDF-1 é inevitável para acelerar a taxa de cicatrização da ferida.


No entanto, a duração do gradiente de quimiocina e sua biodisponibilidade são fatores essenciais a serem considerados na eficácia da taxa de cicatrização de feridas. Em vez de uma administração de dose única, uma formulação que aumenta a liberação lenta do elemento pode ter um efeito positivo significativo na regeneração do tecido. Para conseguir isso, um andaime de biomaterial que retém a bioatividade da quimiocina pode ser desenvolvido para fins de engenharia de tecidos. SDF-1 encapsulado em poli(etileno glicol citrato - co -N-isopropil acrilamida) melhorou a taxa de cicatrização tecidual em camundongos diabéticos com liberação sustentada do fator por até 3 semanas sem qualquer explosão. A modificação dos sistemas de hidrogel, como a integração de propriedades antioxidantes, pode trazer mais vantagens para a cicatrização rápida, e o desenvolvimento de tais técnicas de ponta pode revolucionar os aspectos terapêuticos do tratamento de feridas diabéticas crônicas.


Conclusão


O diabetes é uma doença crônica que traz efeitos delirantes por meio de uma inflamação prolongada que pode levar a outros distúrbios metabólicos, como doenças cardiovasculares, hipertensão e doenças renais. Várias intervenções foram sugeridas, incluindo uma dieta saudável, exercícios e medicação adequada para diminuir os resultados adversos. No entanto, uma melhor abordagem terapêutica é necessária para um resultado eficaz, apesar dos procedimentos padrão.


O problema com cicatrização retardada de feridas e infecção persistente em pacientes diabéticos é atribuído à deficiência de perfusão de oxigênio no local lesionado. O ambiente hipóxico resultante altera a sequência de eventos celulares da cicatrização normal da ferida e complica ainda mais o processo. OHB é encontrado para acelerar a taxa de cicatrização de feridas em casos DFU induzindo fatores angiogênicos e outros componentes críticos da cascata celular. Embora a OHB seja eficiente em reverter o quadro isquêmico da ferida, não basta confiar totalmente no procedimento intervencionista, pois a cicatrização da ferida é um processo multifatorial. Assim, a eficiência da resposta mediada por quimiocinas é essencial para ativar as células efetoras que participam da cicatrização de feridas.


A abordagem terapêutica combinatória pode ser interessante, pois provavelmente levará a um melhor resultado. A OHB e a administração simultânea de fatores moduladores de quimiocinas/receptores específicos do tecido podem superar vários déficits de cicatrização de feridas observados em condições diabéticas. Como não foi realizada muita pesquisa anteriormente com a combinação proposta, esta revisão enfatiza os pesquisadores a conduzir vários estudos controlados com produtos biológicos aprovados pela Food and Drug Administration para explorar o potencial e desenvolver novas estratégias e melhores práticas clínicas para o tratamento de feridas diabéticas. Artigo original em inglês aqui.

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