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O papel da Oxigenoterapia Hiperbárica na doença inflamatória intestinal: uma revisão narrativa

A doença inflamatória intestinal (DII) invade o íleo, reto e cólon e inclui colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (DC). É uma doença crônica recorrente com manifestações clínicas de diarreia, dor abdominal, fezes com sangue e inflamação envolvendo o trato digestivo. Nas últimas décadas, o tratamento da DII fez grande progresso desde os tratamentos clínicos convencionais, incluindo aminossalicilatos, imunomoduladores orais e corticosteroides, até o uso de inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), como infliximabe, adalimumabe e golimumabe, nos últimos anos. No entanto, o dano dos imunomoduladores à função imunológica e os eventos adversos do uso prolongado de corticosteroides, juntamente com o fato de que mais de 40% dos pacientes são irresponsivos aos inibidores de TNF ou desenvolvem resistência tardia aos medicamentos, ainda há muito espaço para melhorias na prevenção e no tratamento das DII, especialmente de suas complicações.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB), definida como o efeito terapêutico da inalação de oxigênio 100% superior a uma atmosfera que pode aumentar o teor de oxigênio dissolvido no plasma e nos tecidos. A OHB pode aumentar rapidamente a concentração de oxigênio no sangue atingindo o tecido de hipóxia para liberar oxigênio e tratar muitas doenças isquêmicas e hipóxicas, como envenenamento por gás, hipóxia cerebral, doença descompressiva e assim por diante. Nos últimos anos, a OHB também revelou seu papel na cicatrização de feridas, anti-infecções e na promoção de lesões cerebrais por meio do efeito antioxidante e da capacidade de promover neovascularização. Ao mesmo tempo, a OHB também pode diminuir a produção de fatores pró-inflamatórios e quimiocinas, que desempenham um papel vital no microambiente intestinal da DII, no processo de ativação inflamatória.


O estudo atual, realizado no Departamento de Neurocirurgia e Laboratório de Pesquisa do Cérebro e Nervos, Hospital afiliado a Universidade de Soochow, Suzhou, pesquisou “Oxigenoterapia Hiperbárica” e “doença inflamatória intestinal” ou “doença de Crohn” ou “colite ulcerativa” em todos os campos do PubMed sem limitações de tempo. O objetivo desta revisão é resumir os estudos clínicos e experimentais anteriores, para melhor compreender o impacto da OHB no tratamento da DII e espera fornecer algumas ideias para futuros trabalhos clínicos ou de pesquisa.


Estudo clínico sobre o papel da Oxigenoterapia Hiperbárica na doença de Crohn


A DC é um subtipo de DII, que é um distúrbio inflamatório transmural que frequentemente ocorre no final do íleo. A etiologia da doença não foi determinada, e alguns estudos apontam que a doença é causada pelo desequilíbrio entre fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios resultantes da interação entre hereditariedade, imunidade e meio ambiente. Pacientes com DC geralmente apresentam manifestações clínicas heterogêneas que variam de dor abdominal, diarreia, obstrução intestinal a outras manifestações parenterais, como febre e distúrbios nutricionais. Como não há cura fundamental para a doença no momento, a maioria dos tratamentos visa induzir e manter a doença em remissão crônica por meio do controle da inflamação.


O papel da hipóxia como fator patogênico tem sido assumido na ocorrência e manutenção da inflamação. O estudo mostrou que a hipóxia é um importante gatilho para a inflamação. A OHB como uma opção que pode aumentar a concentração de oxigénio no sangue rapidamente e foi utilizada pela primeira vez como uma terapia adjuvante no tratamento de CD em 1989. Uma mulher de 48 anos de idade, que sofria de CD foi tratada com OHB. Ela recebeu um total de 67 sessões de OHB em mais de 2,5 meses e suas lesões cicatrizaram completamente após o último tratamento. Outro relato de caso, cerca de 1 ano depois, com paciente do sexo masculino de 49 anos com DC que integrou com sucesso a OHB em seu regime de tratamento e alcançou uma cura completa. Desde então, mais atenção tem sido dada ao papel da OHB na DC, especialmente no tratamento de suas complicações.


A DC perianal, como uma complicação frequente e problemática da DC, pode aumentar seriamente o sofrimento dos pacientes e está associada a um enorme fardo psicológico, econômico e social. Mais de 43% dos pacientes com DC eventualmente desenvolvem doença perianal e cerca de 5% dos pacientes apresentam lesões perianais como única manifestação clínica. O melhor resultado do tratamento é o fechamento completo sem infecção, abscesso ou recorrência, mas, infelizmente, a taxa de sucesso da medicina tradicional e do tratamento cirúrgico varia de 30% a 80%, conforme relatado.


Em seguida, um ensaio clínico incluiu 10 pacientes com DC que tiveram invasão perianal e não responderam ao tratamento convencional. Os pacientes receberam um máximo de três ciclos de tratamento de OHB e cada ciclo consistiu em 20 sessões diárias (Oxigênio Hiperbárico por 90 minutos a uma pressão de 253 kPa). Os resultados mostraram que as lesões perianais de oito pacientes cicatrizaram completamente (três delas cicatrizaram em apenas um curso), e apenas dois pacientes não responderam à terapia. Outro ensaio clínico envolvendo sete pacientes produziu resultados semelhantes (cinco deles foram completamente curados). Além disso, os autores também coletaram amostras de sangue desses pacientes em cinco pontos de tempo diferentes (antes / depois do primeiro curso de tratamento, antes / depois do segundo curso de tratamento e após o último curso de tratamento) para detectar o nível de fatores inflamatórios interleucina (IL) -1, IL-6 e TNF-α. Os resultados mostraram que a OHB pode reduzir significativamente a secreção desses três fatores pró-inflamatórios, o que pode fornecer evidências para o tratamento de doenças inflamatórias com OHB.


Um ensaio clínico incluiu quatorze pacientes com fístulas enterocutâneas, DC perineal ou pioderma gangrenoso que foram considerados refratários à terapia farmacológica tratados com OHB. Onze de todos os pacientes neste ensaio clínico tiveram resultados satisfatórios, que incluíram cinco pacientes com fístulas enterocutâneas e dois pacientes com pioderma gangrenoso. Cinco anos depois, outro ensaio clínico semelhante recrutou 29 pacientes com DC refratária que foram submetidos a sessões diárias de OHB. Os resultados mostraram que 22 de todos os pacientes tiveram melhora satisfatória e as taxas de cura bem-sucedida de pioderma gangrenoso, fístulas enterocutâneas e DC perineal foram, respectivamente, 100%, 91% e 65%, revelando que OHB é mais eficaz para as duas primeiras doenças. OHB não só tem efeito nas complicações extra-intestinais da DC, mas também pode ter efeito nas lesões intestinais. Há relato de uma menina de 16 anos com diagnóstico de DC e encontraram uma úlcera longitudinal profunda no reto à colonoscopia. Eles desenvolveram uma terapia combinada que incluía OHB, esteróides e sulfassalazina. Após 20 sessões de oxigenoterapia hiperbárica, a úlcera cicatrizou com sucesso na colonoscopia. A eficácia da OHB no tratamento de lesões intestinais é significativa, mas mais estudos clínicos e laboratoriais ainda são necessários.


Estudos nos últimos anos mostraram que o uso de terapia de combinação múltipla contendo OHB pode ter efeitos terapêuticos gratificantes. Dez pacientes com DC perineal grave foram tratados com OHB em um ensaio clínico. Com exceção de 2 pacientes que desistiram inicialmente por outros motivos, os outros 8 receberam um total de 40 sessões de OHB por 4 semanas e 6 deles obtiveram melhora das lesões. Os autores também descobriram que combinar OHB com procedimentos cirúrgicos locais pode ser uma forma atraente de tratar essa doença devido à sua taxa de cura perfeita. Outros estudos usaram uma nova terapia de combinação que incluiu infliximabe, anti-MAP e OHB para tratar nove pacientes que não conseguiram curar fístulas perianais com tratamento convencional incluindo anti-TNF e, de maneira impressionante, 100% dos pacientes obtiveram uma resposta completa. Um ensaio clínico focado em seio perineal persistente, uma complicação comum após proctectomia para DII, também encontrou as vantagens da OHB. Quatro pacientes com seio perineal persistente extremo receberam OHB antes ou após a excisão do seio perineal persistente abdominoperineal combinada com reconstrução perineal com cirurgia de reparo de retalho miocutâneo do reto abdominal vertical ou transverso, então a cura completa ocorreu em todos os pacientes dentro de 3 meses. Portanto, ainda é necessário realizar mais pesquisas sobre os métodos de tratamento da DC combinados com OHB e outros tratamentos.


Estudo clínico sobre o papel da Oxigenoterapia Hiperbárica na retocolite ulcerativa


A CU é uma doença crônica caracterizada por recorrência e remissão intermitentes, que frequentemente levam a úlceras colônicas e retais. A causa ainda é controversa, e os estudos atuais tendem a ser as respostas imunológicas incorretas ao próprio microambiente intestinal de indivíduos com susceptibilidade genética. Embora a maioria dos pacientes com colite ulcerativa esteja no estágio leve a moderado, cerca de um quinto deles será hospitalizado após uma exacerbação aguda grave pelo menos uma vez na vida. Os tratamentos variam para diferentes estágios de CU, variando de preparações 5-aminossalicílicas para pacientes leves a moderados a esteroides para pacientes com episódios agudos graves, e para os pacientes que não são sensíveis a esteroides precisam ser tratados com ciclosporina, metotrexato. Apesar de tais intervenções medicamentosas, para CU grave aguda, um modo de apresentação em cerca de 10% dos pacientes, a taxa de falha pode chegar a 40–50% em 3 meses de hospitalização e aumentar para 70% em 3 anos. Além disso, uma taxa de complicações pós-operatórias de 27%, incluindo complicações físicas e psicológicas após colectomia, juntamente com uma taxa de mortalidade pós-operatória de 5,3% em 90 dias sob o estado de emergência, tornam o tratamento cirúrgico da colite ulcerativa insatisfatório. Portanto, a descoberta de um novo método de tratamento que seja eficaz para os pacientes com CU grave e tenha poucos efeitos colaterais é o desejo de muitos médicos.


Um paciente do sexo masculino de 24 anos com UC pan-colônica tinha história de duas hospitalizações anteriores por exacerbações, e a terceira exacerbação durou 22 meses e era resistente às terapias convencionais. Após 30 sessões de OHB cinco vezes por semana, o paciente obteve melhora tanto dos sintomas clínicos quanto da qualidade de vida indicados pelo escore Truelove-Witts e o escore do questionário IBD, e o acompanhamento após a alta mostrou que sua remissão clínica durou por 2 meses. Outro caso relatado 2 anos depois, uma paciente de 52 anos com colite ulcerativa recorrente que falhou no tratamento de ácido 5-aminossalicílico, metilprednisolona e azatioprina. Com o uso de OHB por 35 dias, a paciente encontrava-se assintomática e sua remissão clínica durou até 6 meses. Embora os autores desses dois relatos de caso tenham descoberto que a OHB tem pouco efeito sobre a gravidade das lesões intestinais observadas na colonoscopia, é inegável que ela desempenha um papel na indução da remissão clínica em pacientes com CU grave.


Recentemente, uma série de casos prospectivos relatou o papel da OHB na CU refratária e explorou seu mecanismo subjacente. Os pacientes que não apresentaram resposta por 5 semanas de terapia médica contínua foram tratados com OHB e os autores coletaram seus escores clínicos e histopatológicos para avaliar a eficácia do tratamento. Os resultados mostram que a OHB demonstrou ser eficaz para trazer melhora clínica e reduzir a atividade da doença aos pacientes. Além disso, a OHB poderia promover a cicatrização da mucosa, e os autores atribuíram esse efeito da OHB a um aumento no número de células-tronco na mucosa colônica observada no estudo.


Foi relatado que a OHB pode mobilizar células-tronco vasculogênicas da medula óssea de pacientes com diabetes e recrutar mais células para feridas cutâneas para promover a cura. Portanto, em pacientes com CU, OHB também pode mobilizar células-tronco da medula óssea para se diferenciar em células da mucosa do cólon e recrutar mais células para participar do processo de reparo de úlceras da mucosa. Com base nisso, os resultados de outro estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego com controle simulado confirmaram ainda mais o efeito clínico da OHB. Dez pacientes no grupo controlado receberam esteróides + terapia com OHB, enquanto oito pacientes no grupo sham receberam esteróides + terapia hiperbárica sham. Os resultados mostraram que os pacientes no grupo tratado com OHB alcançaram remissão clínica mais rápida, e a proporção de pacientes que desenvolveram a necessidade de tratamento de segunda linha e colectomia foi muito menor do que no grupo simulado. Mas, ao contrário, um estudo prospectivo conduzido em pacientes com CU grave não encontrou diferenças estatisticamente significativas entre OHB mais o grupo de terapia convencional e o grupo de terapia convencional sozinha.


Em suma, apesar de alguns resultados controversos, a OHB é sem dúvida um bom suplemento à terapia convencional para pacientes com CU, não só por sua capacidade de aumentar o suprimento de oxigênio para o trato digestivo isquêmico, mas também por promover a migração de células-tronco e outras células, indicando que tem grande potencial terapêutico e valor de pesquisa.


Estudo experimental sobre o papel da Oxigenoterapia Hiperbárica na doença inflamatória intestinal


Em comparação com os estudos clínicos, os estudos experimentais de OHB em doença inflamatória intestinal (IBD) são muito menos. O estresse oxidativo é um sinal de morte celular e evidências crescentes têm mostrado que o aumento ou eliminação prematura de produtos do estresse oxidativo pode levar a danos nos tecidos. Ao mesmo tempo, foi revelado que a OHB reduziu os níveis de estresse oxidativo no tratamento de outras doenças. A superóxido dismutase e a glutationa peroxidase são duas enzimas que controlam os mecanismos de defesa celular e podem regular o nível de produtos intermediários de redução do metabolismo do oxigênio. Alguns estudos no modelo de colite experimental compararam os efeitos antiinflamatórios da OHB com ácido 5-aminossalicílico e dexametasona, dois medicamentos comumente usados ​​para o tratamento de DII por meio da detecção dos níveis de mieloperoxidase. Curiosamente, por um lado, embora o efeito da OHB na redução da atividade da mieloperoxidase seja inferior ao do ácido 5-aminossalicílico, a OHB pode aumentar muito esse efeito do ácido 5-aminossalicílico; por outro lado, embora o efeito de redução da atividade da mieloperoxidase da OHB seja maior do que a da dexametasona, não há diferença estatística significativa entre a combinação dos dois tratamentos e o uso de terapia única. Portanto, mais estudos experimentais e até clínicos são necessários para determinar qual tratamento é mais eficaz e benéfico para os pacientes.


Mecanismos subjacentes ao efeito terapêutico da terapia com OHB

Conforme descrito acima neste artigo, os mecanismos subjacentes ao efeito terapêutico da OHB no tratamento da DII são resumidos a seguir: (1) OHB pode aumentar os níveis de oxigênio no tecido do cólon e a concentração de oxigênio no sangue de vasos suplementares; (2) OHB pode inibir a resposta inflamatória ao inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α; (3) OHB pode promover a diferenciação de células-tronco colônicas e recrutar células envolvidas no processo de reparo; (4) A OHB pode melhorar o sistema antioxidante e reduzir a agregação de neutrófilos no tecido colônico.


Limitações


Certamente, existem algumas limitações aos estudos existentes e relatórios resumidos neste artigo. Em primeiro lugar, o número de pacientes incluídos na maioria dos ensaios clínicos é insuficiente. Apenas 3 ensaios clínicos envolveram mais de 10 pacientes, o que torna a conclusão final falta de universalidade e persuasão até certo ponto. Em segundo lugar, devido aos diferentes parâmetros das diferentes câmaras de oxigenoterapia hiperbárica, os protocolos de tratamento de OHB existentes não têm um padrão unificado. Ao mesmo tempo, também faltam pesquisas sobre a pressão, a duração e o número total de sessões de OHB mais adequados. Em terceiro lugar, a maioria dos pacientes é acompanhada apenas por um curto período durante ou após o tratamento. Portanto, a segurança a longo prazo e o impacto da OHB na gravidade da doença ainda não estão claros.


Conclusão e perspectivas futuras


Como uma doença crônica sem cura radical, o longo curso de IBD é acompanhado por aumento do sofrimento do paciente. Portanto, é particularmente importante encontrar um tratamento mais seguro e eficaz. Como a literatura sugere, a OHB é um tratamento relativamente seguro e potencialmente eficaz, ao mesmo tempo que é um bom complemento ao tratamento convencional. Este artigo também confirma esse conceito por meio do resumo de estudos clínicos e experimentais anteriores. No entanto, ainda existem muitos aspectos que merecem um estudo mais aprofundado. Por um lado, embora haja relatos de casos suficientes, são necessários mais ensaios clínicos randomizados, cegos e controlados para confirmar o verdadeiro benefício da OHB. Por outro lado, é necessário desenvolver um plano de tratamento padronizado para OHB com o melhor resultado o mais rápido possível. Por último, mas não menos importante, para os pacientes com DII, os mecanismos específicos subjacentes ao efeito terapêutico da OHB ainda não estão claros devido à falta de estudos experimentais.


Artigo completo disponível aqui.

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