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OHB nos sintomas da síndrome pós-concussão ao inibir a atividade da MMP-9

Introdução


Lesão na cabeça é a principal causa de morte e invalidez entre jovens adultos. Na Indonésia, os ferimentos na cabeça são responsáveis ​​por quase metade de todas as mortes causadas por traumas. Os sintomas de traumatismo craniano variam de leves a graves, dependendo da extensão do dano cerebral. Pacientes com traumatismo cranioencefálico costumam apresentar considerável prejuízo cognitivo, comportamental e de comunicação. Esses pacientes merecem tratamentos imediatos e eficazes que não apenas salvem vidas, mas também preservem suas funções cerebrais.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) tornou-se popular no campo da neurologia porque inibe a apoptose, suprime a inflamação e protege a integridade da barreira hematoencefálica (BHE), além de estimular a angiogênese e a neurogênese. Os efeitos neuroprotetores da OHB são mais eficazes durante a fase aguda, que são as primeiras 24 horas após o traumatismo cranioencefálico.


As propriedades anti-neuroinflamatórias da OHB são pelo menos parcialmente exercidas pela supressão da expressão da metalopeptidase 9 da matriz (MMP-9). A MMP-9 é uma enzima endopeptidase dependente de Zn que mantém e remodela a matriz extracelular (ECM). A MMP-9 é produzida pela microglia, neurônios, oligodendrócitos, astrócitos e endotélio vascular. Na lesão cerebral crônica, a OHB aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, melhora quaisquer distúrbios neuropsicológicos relacionados e promove a recuperação neurofisiológica e eletrofisiológica. Dessa forma, essa terapia melhora a qualidade de vida em pacientes com síndrome pós-concussão e impede sua progressão para estágios mais avançados. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que OHB representa uma modalidade terapêutica promissora para várias formas de traumatismo cranioencefálico.


A persistência dos sintomas associados ao traumatismo cranioencefálico leve (TCE) é conhecida como síndrome pós-concussão. A maioria dos pacientes com síndrome pós-concussão se recupera em três a seis meses. Na maioria dos ensaios clínicos baseados em pesquisa, o progresso do paciente foi avaliado por exame neuropsicológico, como o Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ). O RPQ é um dos instrumentos mais comumente usados ​​para determinar a gravidade dos sintomas causados ​​por TCE leve a moderado. As pontuações dos itens individuais refletem a presença e a gravidade dos sintomas pós-concussão que se sobrepõem a uma ampla gama de condições (por exemplo, dor, fadiga e condições de saúde mental, incluindo depressão). O RPQ é dividido em dois grupos; RPQ-3 e RPQ-13. O RPQ-3 consiste em três sintomas iniciais, como dores de cabeça, sensação de tontura, náuseas e / ou vômitos. O RPQ-13 é uma progressão desses sintomas iniciais, como sensibilidade ao ruído, distúrbios do sono, fadiga, irritabilidade, depressão ou impaciência, esquecimento.


Os questionários são administrados repetidamente para monitorar o progresso do paciente ao longo do tempo e identificar prontamente as mudanças na gravidade dos sintomas. O processo de recuperação geralmente requer três a seis meses de tratamento conservador para resolver os sintomas.


No entanto, esses tratamentos conservadores são lentos e às vezes ineficazes, deixando os pacientes com sintomas ao longo da vida que variam de dores de cabeça a função cognitiva prejudicada. Portanto, o presente estudo tem como objetivo determinar se a OHB acelera a recuperação da síndrome pós-concussão, analisando os escores do RPQ e os níveis de MMP-9, respectivamente. A hipótese desse estudo é que a OHB pode melhorar os sintomas pós-concussão diminuindo os níveis de MMP-9 em pacientes com TCE submetidos à OHB em comparação com as abordagens terapêuticas tradicionais.


Métodos


Este estudo usou um desenho de ensaio clínico randomizado para avaliar os níveis de pontuação do questionário de sintomas de pós-concussão (RPQ) de MMP-9 e Rivermead no pré-tratamento (linha de base) e pós-tratamento nas semanas um, três e cinco.


Foram incluídos 20 pacientes com TCE leve. Os pacientes foram divididos aleatoriamente de acordo com o tratamento em um grupo controle e um grupo experimental. O grupo experimental recebeu OHB além do protocolo de Suporte Avançado de Vida no Trauma (ATLS), enquanto o grupo controle recebeu apenas o último. De acordo com o desenho do ensaio clínico randomizado, os pacientes do grupo controle foram selecionados porque se recusaram a receber OHB. O estudo foi realizado no Hospital Dr. RD Kandou, Manado, North Sulawesi, Indonésia.


Procedimento


Todos os pacientes receberam tratamento padrão para TCE leve de acordo com o protocolo ATLS, incluindo tomografia computadorizada de crânio usando tomografia computadorizada SOMATOM Scope (Siemens Healthineers AG, Erlangen, Alemanha) para identificar quaisquer anormalidades cerebrais. O grupo OHB também recebeu sessões de OHB de 60 minutos, respirando oxigênio a 100% em 2-3 ATA, três vezes durante este estudo nas semanas um, três e cinco.


Medições MMP-9


Antes de iniciar o tratamento em ambos os grupos, o RPQ foi administrado, amostras de sangue foram coletadas para ensaios de MMP-9 sérica e tomografias computadorizadas foram realizadas para identificar quaisquer anormalidades cerebrais, como hemorragia subaracnoide (SAH), hematoma epidural (EDH), subdural hemorragia (SDH) e hemorragia intracerebral (ICH).


Resultados


A idade média dos pacientes foi de 39 anos e isso não foi significativamente diferente entre os grupos OHB e controle. A proporção entre homens e mulheres foi de aproximadamente 6,5: 3,5. Sangramento intracraniano foi encontrado em mais da metade dos casos e estes foram igualmente distribuídos entre o OHB e os grupos de controle. Nenhum paciente desistiu durante o período de estudo de 6 semanas.


Os dois grupos de pacientes tinham níveis séricos de MMP-9 diferentes, mesmo antes do início do tratamento; no entanto, essa diferença não foi estatisticamente significativa. Enquanto ambos os grupos experimentaram diminuições nos níveis de MMP-9 durante o curso deste estudo, a redução no grupo OHB foi significativamente maior do que no grupo controle. Portanto, embora o grupo de controle tivesse níveis mais elevados de MMP-9 no início do estudo, isso foi compensado pela diferença de desfecho altamente significativa (a diferença entre os dois escores (delta) após cinco semanas).


Houve uma diminuição na concentração de MMP-9 em ambos os grupos ao longo do tempo, no entanto, esse declínio foi acelerado no grupo OHB em comparação com os controles.


Efeitos da OHB nos níveis séricos de MMP-9 e pontuações RPQ


Quanto a análise de regressão da relação entre as variáveis ​​de desfecho (concentração de MMP-9 e escores de RPQ) e a administração de OHB. As pontuações para as variáveis ​​individuais foram marcadas como “delta” e representam a diferença entre os resultados na semana cinco e a linha de base. Em comparação com os controles, o grupo OHB exibiu declínios significativos na concentração de MMP-9.


Discussão


Com base em seu tempo e em diferentes patomecanismos subjacentes distintos, os traumas cranianos são classificados como lesão cerebral primária ou secundária. A lesão cerebral secundária ocorre nas semanas seguintes e em resposta à lesão cerebral primária, que ocorre no momento e é causada diretamente pelo próprio trauma. Pacientes com lesão cerebral secundária experimentam alterações bioquímicas, metabólicas e celulares que são orquestradas por uma cascata bioquímica complexa que causa aumento da pressão intracraniana, dano BBB, neuroinflamação, edema cerebral, hipóxia cerebral, isquemia e neurodegeneração. O resultado do TCE depende do processo de lesão cerebral secundária. O ponto de partida do nosso estudo baseia-se neste patomecanismo secundário e na sua natureza reversível e dinâmica.


O ECM e o BBB desempenham papéis importantes na neuroplasticidade. Um fator imperativo no dano da BBB é a MMP-9, que é produzida pela microglia, a primeira linha de defesa contra lesão cerebral. Como sensores e efetores do sistema imunológico do cérebro, a atividade microglial é o marcador primário de neuroinflamação.


A estabilidade do microambiente ao redor dos neurônios, incluindo a ECM, é necessária para o funcionamento saudável do cérebro. Esta estabilidade é sustentada pelo BBB para manter a homeostase do cérebro e prevenir a morte e disfunção celular. A integridade do BBB é a chave para a restauração da homeostase cerebral após lesão física. A BBB desempenha um papel pertinente neste processo, pois sua integridade é influenciada pela atividade da MMP-9, um importante efetor na lesão cerebral secundária. Portanto, MMP-9 representa um marcador biológico relevante e confiável para prever o resultado do TCE.


No presente estudo, a OHB foi administrada para prevenir ou inibir a produção de MMP-9. A OHB atua no mecanismo de adesão de neutrófilos nas células endoteliais. Mais especificamente, ela reduz a expressão de moléculas de adesão endotelial e inibe o agrupamento de moléculas de adesão de neutrófilos, reduzindo assim o número de neutrófilos aderidos às células endoteliais. A redução do número de neutrófilos ativa os processos pró-inflamatórios, incluindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias e diminui a expressão de MMP-9.

Os resultados deste estudo demonstram a capacidade da OHB de inibir a produção de MMP-9. Da mesma forma, um estudo no Canadá encontrou função cognitiva melhorada, qualidade de vida e atividade cerebral elevada em pacientes com TCE leve e síndrome pós-concussão prolongada após 40 sessões de OHB durante dois meses.


Em outro estudo, 40 ratos foram submetidos à deformação cortical dinâmica (DCD) e então divididos em três grupos de tratamento três horas após o trauma inicial. 20 ratos receberam OHB com oxigênio a 100% a 2,8 ATA por 45 minutos, 10 receberam oxigênio a 100% por 45 minutos em condições normobáricas e 10 não foram tratados (controles). Os marcadores neuroinflamatórios (TIMP-1 e TIMP-2) e os níveis de MMP-9 foram medidos 96 horas após o tratamento. Os níveis de MMP-9 foram significativamente mais baixos no grupo OHB em relação aos controles. A infiltração inflamatória em torno do foco de tecido cerebral necrótico era proeminente na maioria dos animais não tratados e era composta predominantemente por neutrófilos positivos para mieloperoxidase. A hiperóxia normobárica e hiperbárica resultou em uma diminuição significativa da infiltração de neutrófilos. Esta redução na resposta neuroinflamatória foi mais prolongada com OHB em comparação com hiperóxia normobárica.


A OHB diminui a pressão intracraniana (ICP), reduz a pressão do líquido cefalorraquidiano (LCR) em pacientes com lesão cerebral aguda, restaura a atividade metabólica da substância grisea em varreduras de tomografia computadorizada de emissão de fóton único do traumatismo cranioencefálico fechado e para restaurar o metabolismo da glicose após lesão cerebral. OHB diminui as taxas de mortalidade e melhora o resultado funcional de pacientes com traumatismo cranioencefálico grave. Nessas lesões cerebrais crônicas, a OHB aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, melhora os distúrbios neuropsicológicos e promove a recuperação neurofisiológica e eletrofisiológica.


Vários estudos relataram que várias sessões de OHB podem melhorar os déficits neurológicos e o comprometimento cognitivo nas fases crônicas agudas e avançadas de traumatismo cranioencefálico em ratos. Os efeitos terapêuticos de longo prazo da OHB são derivados da indução da angiogênese, neuroplasticidade e proliferação e diferenciação de células-tronco nervosas. Quando a OHB foi administrada dentro de três horas após a lesão em um modelo de rato de percussão de fluido de TBI, houve um aumento significativo no número de células endoteliais, neurônios e novas células gliais quatro dias após a lesão inicial. Dez sessões diárias de OHB a 2,5 ATA por 60 minutos aumentam a neuroplasticidade, aumentando o surgimento axonal e a remodelação das sinapses, contribuindo para a restauração da função locomotora em ratos com TCE.


O resultado deste estudo foi avaliado pelo RPQ. Os escores do RPQ-13 variam de zero a 52, com escores mais altos refletindo a síndrome pós-concussão mais grave. Os itens do RPQ-13 abrangem um grupo de sintomas avançados, enquanto os sintomas do RPQ-3 incluem dores de cabeça, tonturas e náuseas. Todos os sintomas incluídos no RPQ têm um grande impacto na participação do paciente em atividades sociais, funcionamento psicossocial e estilo de vida. Durante os três a seis meses normalmente necessários para resolver esses sintomas, os pacientes são aconselhados a retomar gradualmente suas atividades de rotina. Se os sintomas não remitem dentro desse período, os pacientes geralmente são encaminhados a um especialista para avaliação adicional e serviços de tratamento.


Os dados coletados no presente estudo mostraram uma diminuição notável nos escores do RPQ-3 e RPQ-13. Não houve diferença significativa nos RPQs da linha de base dos grupos no início do estudo. No entanto, ao final das cinco semanas de tratamento, os pacientes que receberam OHB tiveram escores RPQ muito melhores (média 3,1 vs 6,5 para RPQ-3 e 14,2 vs 29,6 para RPQ-13; ambos os valores de p <0,001). Como resultado, a pontuação delta da linha de base ao final da semana cinco no grupo OHB foi significativamente menor do que no grupo controle.


O declínio nas pontuações do RPQ ao longo do tempo foi significativo. RPQ-3 (-3,80 (p <0,001)) e RPQ-13 (16,20 (p <0,001)). A administração de OHB em pacientes com TCE leve contribuiu para essa melhora nos escores do RPQ. Com base nos achados descritos aqui, a OHB confere grandes benefícios ao melhorar a qualidade de vida dos pacientes com TCE leve e provavelmente previne mais danos cerebrais, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral, melhorando os distúrbios neuropsicológicos e promovendo a recuperação neurofisiológica e eletrofisiológica. Dado que sessões repetidas de OHB restauraram déficits neurológicos e comprometimento cognitivo, OHB deve ser incorporado como uma modalidade terapêutica para o tratamento de pacientes com traumatismo cranioencefálico. Embora haja muitos benefícios da OHB, também existem várias desvantagens, como convulsões, envenenamento por oxigênio, pneumotórax e lesões no ouvido médio.


Embora este estudo apoie a eficácia da OHB no tratamento da síndrome pós-concussão, a pequena amostra populacional e um único biomarcador são limitações que devem ser abordadas em estudos futuros. A cinética e os mecanismos subjacentes da OHB também justificam uma investigação mais aprofundada para maximizar os muitos efeitos benéficos da OHB.


Conclusões


A OHB efetivamente alivia os sintomas associados à síndrome pós-concussão por meio de um mecanismo que envolve a repressão da atividade da MMP-9.


Confira o artigo original em inglês aqui.

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