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Hiperoxia: Mecanismo eficaz de tratamento com OHB


A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) aumenta a proporção de oxigênio dissolvido no sangue, gerando hiperóxia. Este aumento de oxigênio se difunde nas mitocôndrias, que consomem a maior parte do oxigênio inalado e constituem o epicentro dos efeitos da OHB. Dessa forma, o oxigênio que entra nas mitocôndrias pode reverter a hipóxia tecidual, ativando a cadeia de transporte de elétrons para gerar energia. Além disso, a OHB intermitente é detectada pela célula como hipóxia relativa, induzindo respostas celulares como a ativação da via HIF-1α, que por sua vez ativa numerosos processos celulares, incluindo angiogênese e inflamação, entre outros. Esses efeitos são aproveitados para o tratamento de diversas patologias. Esta revisão resume as evidências que indicam que o uso de OHB de média pressão gera hiperóxia e ativa vias celulares capazes de produzir os efeitos mencionados. A possibilidade de utilização de OHB de média pressão como tratamento direto ou adjuvante em diferentes patologias pode trazer benefícios, potencialmente levando a avanços terapêuticos transformadores no futuro.


Introdução


Hiperóxia


A hiperóxia é definida como um aumento na presença de oxigênio nos tecidos e no plasma em concentrações superiores ao normal. O termo “hiperoxia” é amplamente utilizado na linguagem científica, e a palavra “HIPEROXIA” está documentada em 23.957 artigos no Pubmed Central (PMC) e em 9.541 publicações no PubMed. Dada a sua relevância clínica, este conceito também é amplamente utilizado nos 243 estudos clínicos relatados em ClinicalTrials.


A hiperóxia pode ser alcançada em situações em que os indivíduos recebem suplementação de oxigênio (oxigenoterapia) em condições normobáricas ou hiperbáricas. A suplementação de oxigênio normobárico, administrada por meio de máscara, é usada como terapia para diversas condições médicas. A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) envolve respirar altas concentrações de oxigênio (O2 ) (~100%) dentro de uma câmara pressurizada acima da pressão atmosférica normal (ao nível do mar, 1,0 atmosferas absolutas ou atm). Para uso clínico, a pressão deve ser de pelo menos 1,4 atm de acordo com as diretrizes da UHMS (Undersea and Hyperbaric Medical Society), conforme indicado na 14ª Edição 2019-Hyperbaric Oxygen Therapy Indications. A hiperóxia é o fator causal por trás dos efeitos benéficos alcançados por meio desses tratamentos.


Homeostase do oxigênio


O oxigênio é essencial para todos os organismos aeróbicos. A normóxia é definida como as condições normais de oxigenação necessárias para a boa execução dos processos fisiológicos.


O nível de oxigênio dentro das mitocôndrias é muito baixo, então mesmo pequenas variações atuam como gatilhos potentes para a sinalização metabólica. As mitocôndrias desempenham um papel central na utilização do oxigênio, pois ali ocorre a respiração celular. O ATP, a fonte de energia da célula, é produzido a partir da glicose, com o oxigênio atuando como o aceptor final de elétrons na cadeia respiratória. Durante esse processo são geradas pequenas quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS), que são moléculas capazes de reagir com outras moléculas.


O estado hiperóxico durante a oxigenoterapia hiperbárica pode elevar a produção de ERO. Recentemente, foi demonstrado que a OHB induz um aumento nas ERO com um perfil cinético semelhante ao das espécies reativas de oxigênio no plasma em 1,4 ATA e 2,5 ATA. O pico de produção é atingido por volta de 2 horas e persiste acima do nível basal por 48 horas.


Quando há excesso de oxigênio na célula e o sistema antioxidante endógeno é interrompido, o estresse oxidativo é desencadeado. Isso pode resultar em danos aos lipídios, proteínas e DNA. Além disso, sabe-se que o estresse oxidativo, a inflamação, o sistema imunológico e o metabolismo estão interligados. Nesse contexto, as ERO são utilizadas como parte das cascatas de sinalização de certas citocinas inflamatórias, contribuindo para o desenvolvimento e/ou progressão de doenças inflamatórias crônicas.


OHB (Oxigenoterapia Hiperbárica)


Em certas circunstâncias, a oxigenoterapia hiperbárica representa a modalidade de tratamento primária, enquanto em outras serve como complemento às intervenções cirúrgicas ou farmacológicas.


A oxigenoterapia hiperbárica é realizada em vários tipos de câmaras. Câmaras multiplace são empregadas para tratar simultaneamente até aproximadamente 20 pacientes. Essas câmaras são pressurizadas com ar comprimido e o oxigênio 100% é administrado por meio de máscaras que cobrem o nariz e a boca ou capuzes que envolvem toda a cabeça. A atmosfera é cuidadosamente regulada e controlada em relação ao ar e à temperatura. Estas câmaras permitem a entrada de equipamentos provenientes de unidades de cuidados intensivos e a presença de pessoal médico.


As câmaras monoplaces são o tipo mais utilizado. Essas câmaras podem ser pressurizadas com quase 100% de oxigênio, e o paciente respira diretamente o oxigênio do ambiente da câmara. Também podem ser pressurizados com ar comprimido enquanto o paciente respira oxigênio (próximo de 100%) através de máscaras, capuzes ou tubos endotraqueais. Este tipo de câmara oferece manejo individual do paciente (isolamento, útil para infecções), facilitando a observação dos pacientes. Não são necessários procedimentos especiais de descompressão. Mais econômica do que câmaras com vários locais. Requer menos espaço do que câmaras com vários locais. São necessários menos operadores. O design das câmaras monoplace é ideal para cuidar de pacientes que não necessitam da presença de pessoal dentro da câmara. A maioria das funções corporais pode ser monitorada externamente, incluindo o ventilador, que pode ser controlado de fora da câmara.


Fundamentos do tratamento hiperóxico


O principal efeito fisiológico da OHB é a geração de hiperóxia, que permite maior diluição de oxigênio no plasma sanguíneo, e esse processo é independente da hemoglobina. A cadeia de fornecimento de oxigênio começa nos pulmões, onde é entregue por convecção nas vias respiratórias e nos vasos sanguíneos. Em seguida, ele se difunde através da parede capilar até o interstício, sendo seu destino as mitocôndrias.


No sangue, o oxigênio é transportado de duas formas: uma fração ligada à hemoglobina e uma fração livre dissolvida no plasma. A quantidade de oxigênio dissolvido é proporcional à pressão parcial de oxigênio em uma temperatura específica, de acordo com a Lei de Henry. Portanto, a uma pressão parcial do gás mais elevada, ele tende a passar do estado gasoso para o líquido, ocorrendo o inverso quando a pressão do gás dissolvido no plasma diminui.


Efeitos fisiológicos da hiperóxia gerada pela OHB


 Reversão da hipóxia


O oxigenoterapia hiperbárica restaura a funcionalidade mitocondrial e a respiração celular. A hiperóxia mantém o potencial da membrana mitocondrial e aumenta a produção de ATP. A OHB fornece capacidade de troca de perfusão tecidual devido ao aumento da difusão de oxigênio, distinguindo-a de todos os outros métodos de oxigenoterapia. A este respeito, os tratamentos de OHB de 1,4–2,0 ATA para hipoxemia em pacientes críticos com COVID-19 continuam a ser um caminho promissor.


Vasoconstrição não hipoxêmica


O aumento do oxigênio disponível gerado pela OHB induz vasoconstrição em pequenas artérias e capilares em tecidos saudáveis, sem prejudicar a oxigenação, favorecendo a redistribuição do fluxo sanguíneo para áreas subperfundidas. A vasoconstrição produzida é chamada de “não hipoxêmica” porque não neutraliza o efeito da hiperóxia nem aprofunda a hipóxia em tecidos isquêmicos ou mal perfundidos. A vasoconstrição, mediada pelo sistema nervoso central por meio de receptores α-adrenérgicos, reduz em até 20% o fluxo sanguíneo sem alterar o retorno venoso, resultando em benefícios na redução do edema em qualquer nível e na redução da resposta inflamatória.


Angiogênese


A hiperóxia estimula a neovascularização ou a formação de novos vasos sanguíneos através de dois processos: angiogênese e vasculogênese. Numerosos fatores de crescimento, fatores de transcrição, hormônios e mediadores químicos estão envolvidos nesses mecanismos, incluindo Fator 1 Induzível por Hipóxia (HIF-1), Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas. (PDGF), interleucinas (IL). Particularmente, o efeito pró-angiogênico desencadeado pela OHB é mediado por um aumento na produção de VEGF, promovendo a formação de novos vasos sanguíneos após várias sessões. Na medula óssea, a OHB afeta a atividade da enzima óxido nítrico sintase medular (NOS), que sintetiza o óxido nítrico (NO) e desempenha um papel na mobilização de células-tronco, promovendo neovascularização e cura.


Proliferação e estimulação de células-tronco


A OHB gera a hiperóxia necessária para o estresse oxidativo via óxido nítrico sintase para liberar células-tronco pluripotentes do estroma da medula óssea. A mobilização de células-tronco progenitoras (SPCs) devido a foi demonstrada em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes recebendo tratamento para radionecrose. O oxigenoterapia hiperbárica mobiliza células progenitoras endoteliais (EPCs), que foram associadas à geração de células endoteliais e demonstraram vasculogênese. Também promove a diferenciação de células-tronco neurais em neurônios e oligodendrócitos e reduz o número de astrócitos in vitro, possivelmente regulando a via de sinalização da proteína Wnt3, beta-catenina e proteína morfogenética óssea 2 (BMP2). Uma regulação positiva da proliferação de células neurais também é observada em nichos neurogênicos no cérebro adulto.


Síntese de Colágeno


Foi demonstrado que a OHB aumenta a expressão de genes pró-colágeno tipo I na cicatrização de tendões e ligamentos e inibe a expressão de metaloproteinases . A hiperóxia induzida pela OHB ativa a expressão de fatores de crescimento para ativação de fibroblastos, resultando em um aumento significativo na síntese de colágeno tipo I e tipo III relacionado à produção local de óxido nítrico no local da ferida durante a cicatrização. O oxigênio não é importante apenas na maturação do colágeno, necessário para a formação estável de colágeno, mas também aumenta a síntese de precursores de colágeno, favorecendo a síntese e reparo de vários tipos de tecidos.


Osteogênese


A oxigenação hiperbárica aumenta a perfusão de oxigênio mesmo em ossos inflamados ou infectados, promovendo a angiogênese que nutre o tecido ósseo e subsequentemente a osteogênese. A hiperóxia também promove a diferenciação do tecido ósseo. A este respeito, foi demonstrado que a OHB em tratamentos de 1,5 ATA e 2,4 ATA HBO estimula a diferenciação osteogênica precoce, aumentando o número de osteoblastos, deposição de cálcio, atividade de fosfatase alcalina e nódulo ósseo. A osteogênese é acelerada em comparação com os osteoblastos que não receberam oxigenoterapia hiperbárica. O aumento do estresse oxidativo desencadeia o processo de reabsorção óssea associado ao envelhecimento e à osteoporose.


Efeito Antimicrobiano


A hiperóxia gerada pela OHB reverte a hipóxia tecidual, que é um ambiente propício para o desenvolvimento e proliferação de bactérias anaeróbicas e microaerófilas. Aumenta a eficácia bactericida dos antimicrobianos contra bactérias produtoras de biofilme, como Pseudomonas aeruginosa , demonstrando uma ação bactericida sinérgica com antimicrobianos em bactérias produtoras de biofilme. Aumenta a concentração de espécies reativas de oxigênio (que possuem atividade bactericida intrínseca contra bactérias), promove respostas imunes inatas e adaptativas, aumenta a fagocitose de bactérias como Staphylococcus aureus , apoia a função mitocondrial, reverte o dano mitocondrial e fornece oxigênio para o metabolismo e oxigênio reativo. produção de espécies. Isto fornece os elementos necessários para promover a imunidade celular e aumentar as defesas contra vários patógenos. Inibe a ação de toxinas bacterianas que são importantes em doenças infecciosas.


Função Neural e Neuroproteção


A hiperóxia gerada pela OHB aumenta o Fator 1 alfa induzível por hipóxia (HIF-1alfa) e a subsequente síntese da citocina eritropoietina (EPO), resultando em efeitos neuroprotetores significativos. O oxigenoterapia hiperbárica, como método de pré-condicionamento, também confere tolerância à hipóxia, fornecendo neuroproteção no córtex cerebral, hipocampo e medula espinhal. Promove a inibição da apoptose neuronal, reduz a expressão da Caspase-3, prevenindo a fragmentação do DNA e preservando a integridade celular.


Regeneração


Estudos relataram que a hiperóxia gerada pela OHB promove mecanismos de regeneração em vários tecidos, incluindo cérebro, medula espinhal, ossos, cartilagens, tecido cardiovascular e músculo. A regeneração observada pode ser explicada pelos efeitos da OHB nos seguintes processos: apoptose, mobilização de células-tronco, resposta ao estresse oxidativo, inflamação, remodelação tecidual, angiogênese, mecanismos de adesão célula-célula, regeneração, diferenciação e proliferação tecidual. A OHB promove a regeneração do axônio, como acúmulo de citocinas antiinflamatórias e acúmulo de macrófagos induzido por hiperóxia.


Métodos


Uma pesquisa bibliográfica foi realizada no Pubmed para identificar estudos realizados nos últimos 20 anos que explorassem o uso de OHB em pressões acima de 1,45–1,5 ATA. A seguinte string de busca foi utilizada: (“hyperbaric oxigenação” AND “hiperoxia” AND; “pressão leve”) OR (“efeitos da oxigenoterapia hiperbárica” AND “estresse oxidativo e OHB” AND “1,5 ATA”). A revisão focou na abordagem clínica em indivíduos adultos saudáveis ​​ou com qualquer patologia para os quais foram medidos os níveis de oxigênio nos tecidos. A busca foi restrita a artigos publicados em inglês em periódicos revisados ​​por pares. Nenhuma restrição ao desenho do estudo foi imposta. Foram excluídas apresentações de resumos e anais de conferências.


Os estudos foram selecionados manualmente com base no título e resumo. Os estudos selecionados foram lidos minuciosamente para identificar aqueles adequados para inclusão nesta revisão. Extraímos os dados demográficos e experimentais dos estudos selecionados. Para cada estudo foram extraídas e resumidas as seguintes informações relevantes: características da população investigada; protocolos de administração de oxigênio nos ambientes experimentais e/ou clínicos de aplicação; e os principais resultados dos estudos em termos de nível de oxigênio e/ou nível de efeito potencializador de ERO na via do HIF-1α.


Conclusões


O tratamento com oxigenoterapia hiperbárica a 1,5 ATA aumenta os níveis de oxigênio dissolvido, gerando hiperóxia tecidual e neutralizando os efeitos da hipóxia, fornecendo o oxigênio necessário para restaurar a respiração celular e a função mitocondrial. O efeito da OHB também envolve respostas celulares que neutralizam os efeitos do estresse oxidativo, ativando mecanismos antioxidantes, e atua em múltiplos processos como angiogênese e inflamação, entre outros, produzindo efeitos benéficos em diversas patologias. Esses efeitos benéficos foram relatados em uma ampla variedade de protocolos, incluindo diversas pressões, tempos de exposição e números de sessões. Portanto, será necessário realizar estudos rigorosos para ajustar essas variáveis ​​à terapia OHB, seja como tratamento independente ou adjuvante, nas inúmeras patologias em que pode trazer benefícios, potencialmente levando a avanços terapêuticos transformadores no futuro.


Artigo original em inglês aqui.

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