• IBEPMH

Estudo avalia a OHB no cérebro de veteranos com TEPT resistente ao tratamento

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é um transtorno psiquiátrico complexo, crônico e debilitante que se desenvolve em resposta à exposição traumática psicológica grave. O TEPT é caracterizado por pensamentos intrusivos, pesadelos e flashbacks de eventos traumáticos passados, evitação de lembranças de traumas, hipervigilância, distúrbios do sono e desregulação persistente da resposta ao estresse. Esses sintomas prolongados levam a disfunções sociais, ocupacionais e interpessoais consideráveis. A prevalência global ao longo da vida de PTSD relatada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) é de 3,9%, enquanto entre os combatentes a prevalência pode chegar a 30%. Infelizmente, os atuais tratamentos disponíveis, incluindo medicamentos e psicoterapia focada no trauma têm efeito limitado e quase metade dos pacientes sofre de TEPT resistente ao tratamento.


Novas técnicas de imagem cerebral permitem uma melhor compreensão da fisiopatologia responsável pelo desenvolvimento de TEPT. Agora está claro que eventos traumáticos causam mudanças de longo prazo na atividade cerebral e na integridade microestrutural. As patologias dominantes relacionadas ao trauma são demonstradas no circuito fronto-límbico, amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal.


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) inclui a inalação de 100% de oxigênio a pressões superiores a 1 atmosfera absoluta (ATA), aumentando assim a quantidade de oxigênio dissolvido nos tecidos do corpo. Muitos dos efeitos benéficos da OHB podem ser explicados por melhorias na oxigenação tecidual/cerebral. No entanto, atualmente entende-se que a ação combinada de hiperóxia intermitente e pressão hiperbárica, desencadeia genes sensíveis ao oxigênio e à pressão.


Além disso, aumentos nas taxas metabólicas cerebrais, restauração das funções mitocondriais, estimulação da proliferação celular e maturação de células-tronco neurais endógenas e indução de fatores anti-inflamatórios, angiogênicos e neurogênicos foram demonstrados após a OHB. Evidências cumulativas de estudos pós-AVC e lesão cerebral traumática (TCE) demonstram que a OHB induz neuroplasticidade nas regiões disfuncionais metabólicas crônicas do cérebro mesmo anos após o insulto cerebral. Estudos recentes também demonstraram neuroplasticidade induzida pela OHB e melhorias clínicas significativas em pacientes com fibromialgia, incluindo aqueles em que a fibromialgia foi induzida por abuso infantil.


Os potenciais efeitos benéficos da OHB no TEPT foram investigados em veteranos de combate com TCE, que é comumente combinado com TEPT. Na maioria dos estudos, foi demonstrada uma melhora clínica significativa nos sintomas de TEPT. No entanto, até onde sabemos, nenhum desses estudos se concentrou no TEPT como uma patologia autônoma.


O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da OHB nos resultados clínicos, funcionalidade cerebral e integridade microestrutural cerebral em veteranos que sofrem de TEPT associado ao combate resistente ao tratamento.


Materiais e métodos


Os pacientes foram encaminhados para o estudo por seu psiquiatra ou psicoterapeuta, ou se inscreveram para o estudo depois de ler um anúncio nos grupos de mídia social de seus veteranos. O estudo incluiu veteranos do sexo masculino, com idades entre 25 e 60 anos, com TEPT resistente ao tratamento associado ao combate com duração de pelo menos quatro anos antes de sua inclusão. Os pacientes foram recrutados se tivessem sintomas persistentes de TEPT debilitantes residuais, estivessem expostos a pelo menos uma terapia e farmacoterapia focadas no trauma e preenchiam os critérios diagnósticos do questionário CAPS para TEPT. Os critérios de exclusão incluíram história de TCE ou qualquer outra patologia cerebral, malignidade ativa, uso de substância no início do estudo (exceto cannabis prescrito, e somente se nebulizado ou tomado como tintura), episódios maníacos ou psicóticos atuais, ideação suicida atual grave.


A avaliação cognitiva inicial foi realizada utilizando a bateria de testes cognitivos computadorizados "Neurotrax". Os escores cognitivos são apresentados como escores normalizados de acordo com a faixa etária e escolaridade, em uma escala do estilo IQ, onde 100 é o escore médio normalizado e um desvio padrão equivale a 15 pontos.


Randomização e mascaramento


Os participantes incluídos foram 1:1 aleatoriamente designados para o grupo de tratamento ou controle de acordo com uma lista de randomização gerada por computador. Os avaliadores estavam cegos para a alocação dos participantes.


Procedimentos


Os participantes foram submetidos a uma avaliação inicial que incluiu uma revisão de seu histórico médico, um exame físico, uma entrevista psicológica por dois médicos seniores, questionários e imagens cerebrais. A OHB foi administrada além da psicoterapia pré-inclusão dos pacientes. Os participantes do grupo controle continuaram com seu programa de psicoterapia pré-inclusão e não receberam nenhum tratamento hiperbárico. Nenhuma psicoterapia adicional ou terapia focada no trauma foi dada como parte do protocolo do estudo. Os participantes foram avaliados no início e após três meses de OHB ou controle.


OHB


Os participantes foram tratados com um total de 60 sessões diárias, cinco dias por semana. Cada sessão consistiu em 90 minutos de exposição a 100% de oxigênio a 2 ATA com intervalos de cinco minutos a cada 20 minutos.


Os participantes dos grupos de tratamento e controle continuaram seus tratamentos psicológicos e farmacológicos como faziam antes de sua inclusão. Quaisquer alterações na frequência de tratamentos psicológicos ou doses de farmacoterapia foram relatadas e documentadas. Reuniões mensais com os investigadores do estudo foram agendadas durante os períodos de tratamento e controle. Visitas não agendadas foram fornecidas conforme a necessidade.


Análise de dados


Salvo indicação em contrário, os dados contínuos foram expressos como médias ± desvios-padrão. Testes t independentes e dependentes com distribuição bicaudal foram realizados para comparar as variáveis ​​entre e dentro dos dois grupos, quando se manteve a suposição de normalidade de acordo com o teste de Kolmogorov-Smirnov. Os tamanhos de efeito líquido foram avaliados usando o método d de Cohen, definido como a melhora da linha de base após a OHB menos a melhora de três meses de controle dividido pelo desvio padrão agrupado (SD) da pontuação composta. Tamanhos de efeito positivos indicam melhora. Os dados categóricos foram expressos em números e porcentagens e comparados pelo teste qui-quadrado/exato de Fisher para identificação de variáveis ​​significativas. Um valor de P < 0,05 foi considerado significativo. As correlações contínuas dos parâmetros foram realizadas por meio da análise de correlação de Pearson.


Para avaliar o efeito da OHB, um modelo ANOVA de medidas repetidas de modelo misto foi usado para comparar os dados pós-tratamento e pré-tratamento. O modelo incluiu tempo, grupo e interação grupo por tempo.


Resultados


Entre março de 2018 e abril de 2019, foram recrutados 50 sujeitos e excluídos 15 que não se enquadravam nos critérios do estudo. Assim, 35 indivíduos foram randomizados para os grupos OHB (N = 18) ou controle (N = 17). Um paciente alocado para OHB não foi capaz de cooperar com o protocolo de tratamento e preferiu interromper o tratamento após 20 sessões, e três pacientes tiveram interrupções frequentes do tratamento devido a infecções do trato respiratório superior (não foi possível equilibrar a pressão no ouvido). Dois pacientes do grupo controle se recusaram a comparecer às reuniões agendadas e à análise final. Portanto, dos 35 sujeitos de teste, 14 completaram o protocolo OHB e 15 completaram o protocolo de controle.


Endpoint primário


No início do estudo, não houve diferenças entre os grupos em nenhum dos parâmetros de pontuação do CAPS. Uma melhora significativa na pontuação total do CAPS em 17,7 pontos (IC 11,3-24,1), com interação grupo por tempo (F = 30,57, p <0,0001, Tamanho do efeito líquido = 1,643, Informações de suporte), foi demonstrada no grupo OHB. Além disso, o grupo OHB teve melhorias significativas em todas as subcategorias do escore CAPS. Não foram observadas diferenças nos escores totais do CAPS ou em qualquer uma das subcategorias no grupo controle.


Pontos de extremidade secundários


No início do estudo, não houve diferenças significativas em todos os domínios do questionário. Interações significativas de grupo por tempo (F = 5,72, P = 0,024, Tamanho do efeito líquido = 0,89) foram demonstradas nos escores totais do BSI-II e na subcategoria de depressão (F = 10,72, P = 0,003, Tamanho do efeito líquido = 1,22, Tabela S2 ). Uma tendência de melhora foi demonstrada nas subcategorias somatização e ansiedade, mas as melhorias não alcançaram significância estatística (F = 1,26, P = 0,27 e F = 3,34 e P = 0,079 para somatização e ansiedade, respectivamente). Além disso, uma interação grupo-tempo significativa (F = 7,65, P= 0,01, Tamanho do efeito líquido = 1,03, Informações de suporte) foi demonstrado na pontuação total do BDI-II após OHB. Além disso, foram encontradas correlações estatisticamente significativas entre a mudança percentual no total CAPS Score e a mudança percentual nos questionários BDI-II e BSI-18 (r = 0,62–0,67, p<0,0004, Informações de Apoio).


Resultados de imagens funcionais relacionadas à tarefa


A atividade cerebral dos pacientes com TEPT foi obtida de 13 pacientes do grupo OHB e 15 pacientes do grupo controle. A análise do teste t de duas amostras, realizada entre os grupos no início do estudo, não produziu diferenças funcionais significativas. A atividade melhorada após a OHB foi demonstrada nos giros pré-frontal dorsolateral esquerdo, temporal médio e temporal, bem como no tálamo, hipocampo esquerdo e ínsula esquerda. Não foram encontradas diferenças funcionais significativas entre as duas sessões de fMRI do grupo controle. Foram demonstradas correlações estatisticamente significativas entre a porcentagem média de alterações do sinal BOLD em regiões de pico significativamente ativadas e a alteração percentual na pontuação total do CAPS (r = 0,42–0,67, p<0,05, Informações de suporte).


Segurança e efeitos colaterais


A OHB para TEPT foi bem tolerada com sete eventos documentados de barotrauma de orelha média leve e resolvido espontaneamente. Sete sujeitos do grupo OHB tiveram um surgimento inesperado de novas memórias durante o curso OHB. Ao todo, as memórias de um participante vieram à tona gradualmente, durante a segunda metade do curso de tratamento (após 25 a 35 sessões de OHB) em pedaços que se reuniram para uma imagem totalmente clara do evento. Em um dos participantes, a nova memória apareceu abruptamente como flashback, após a quinta sessão com OHB.


Discussão


A pesquisa avalia pela primeira vez em um estudo prospectivo controlado, o efeito da OHB em veteranos que sofrem de TEPT resistente ao tratamento. A OHB induziu reduções significativas nos sintomas de TEPT e na depressão associada, conforme testado pelos questionários CAPS-V, BDI e BSI. A melhora clínica marcante foi associada à melhora da funcionalidade cerebral e integridade microestrutural, como evidenciado por fMRI e DTI-MRI.


Os potenciais efeitos benéficos da OHB no TEPT associado ao combate foram demonstrados em estudos anteriores que avaliaram seu efeito no TCE e incluíram sintomas relacionados ao TEPT como um dos desfechos do estudo. O último estudo da equipe de estudo BIMA demonstrou claramente efeitos pronunciados da OHB no subgrupo de veteranos que apresentaram sintomas concomitantes de TEPT, com veteranos afetados por TEPT se beneficiando mais da OHB do que veteranos sem TEPT. Como o TCE e o TEPT compartilham sintomas comuns, como nervosismo, distúrbios do sono e função cognitiva prejudicada, é difícil atribuir a melhora a qualquer uma das patologias. No presente estudo, foram incluídos apenas pacientes com TEPT que não apresentavam TCE, e qualquer história de TCE serviu como critério de exclusão. Assim, os efeitos clínicos e radiológicos demonstrados no presente estudo só podem ser associados aos efeitos da OHB no TEPT.


A taxa de sucesso do tratamento atual do TEPT é baixa. A psicoterapia focada no trauma é atualmente o tratamento de escolha, enquanto a farmacoterapia é adicionada quando a psicoterapia é insuficiente. No entanto, até 50% não respondem a nenhum dos tratamentos disponíveis. A falta de tratamentos eficazes pode ter contribuído para o sucesso do recrutamento no estudo atual, apesar do protocolo de tratamento exigente.

No presente estudo, usando fMRI e o paradigma N-back, foi demonstrada a restauração da integridade fronto-límbica, com melhor recrutamento do CPF dorsolateral esquerdo, tanto do tálamo quanto do hipocampo esquerdo. A integridade microestrutural melhorada entre as regiões frontal e parietal ou temporal também foi demonstrada usando MRI-DTI como FA aumentada no membro anterior da cápsula interna esquerda, corona radiata direita e fórnice. A restauração do circuito fronto-límbico pode explicar a melhora clínica significativa relacionada à regulação emocional, refletida pela diminuição do total e, em particular, do critério E do escore CAPS.


Além do circuito fronto-límbico, a OHB induziu melhorias significativas da atividade hipocampal, como demonstrado pela fMRI e a integridade de suas conexões, avaliadas como FA melhorada no fórnice na imagem DTI. O hipocampo tem um papel central na patogênese do TEPT e pode servir como um importante alvo de tratamento. O hipocampo está envolvido no desempenho da memória e nos déficits de processamento de informações observados em pacientes com TEPT.A integridade do hipocampo também é crucial para a extinção do medo.


Estudos em cultura de células hipocampais mostram que a OHB pode induzir diretamente a atividade ortodrômica e a plasticidade neural. Além disso, o giro denteado do hipocampo serve como um dos principais nichos para células-tronco neuronais endógenas (NSC), e relatórios recentes demonstraram o efeito da OHB na sinalização mitocondrial e na regulação da proliferação e diferenciação de NSC.


Um dos achados interessantes do presente estudo foi o surgimento de memórias inacessíveis em metade dos pacientes do grupo OHB. Um efeito semelhante da OHB nas memórias reprimidas relacionadas ao abuso sexual na infância foi relatado anteriormente em um estudo de pacientes com fibromialgia. Sabe-se que o desencadeamento direto do hipocampo por estimulação cerebral profunda pode induzir o surgimento de memórias inacessíveis. Portanto, o surgimento de memórias em nossa população de veteranos pode estar relacionado ao efeito direto da neuroplasticidade detalhado acima no nível do hipocampo.


Limitações do estudo


Primeiro, uma coorte de 35 pacientes randomizados é bastante pequena. Embora os resultados sejam significativos, são necessários ensaios clínicos em maior escala para confirmar o achado apresentado. Em segundo lugar, mesmo com a randomização e análise de imagem cega, os participantes não estavam cegos para o braço de tratamento, devido à dificuldade inerente de realizar um controle simulado em ensaios de OHB. Isso poderia afetar os questionários. No entanto, a natureza crônica ininterrupta do TEPT entre nossos participantes, juntamente com a correspondência entre a melhora clínica e as melhorias funcionais e estruturais do cérebro, como evidenciado pela imagem cerebral, corrobora os achados clínicos. Além disso, a recuperação inesperada de memórias e angústia acompanhada durante a segunda metade do curso do tratamento, apontam fortemente para os efeitos biológicos diretos da OHB nesta coorte de pacientes com TEPT.


Conclusão


Este estudo prospectivo randomizado controlado demonstra que a OHB pode induzir neuroplasticidade e melhorar os sintomas relacionados ao TEPT de veteranos que sofrem de TEPT resistente ao tratamento. A OHB melhorou tanto a função cerebral quanto a microestrutura cerebral em regiões tipicamente envolvidas na patogênese do TEPT. A correlação entre a melhora clínica e as mudanças na funcionalidade e microestrutura cerebral pode lançar uma luz adicional importante sobre a biologia responsável pelo TEPT resistente ao tratamento. Artigo original aqui.

2 visualizações0 comentário

Posts recentes

Ver tudo