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Os efeitos da OHB no estresse oxidativo, inflamação e angiogênese


A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é comumente usada como tratamento em várias doenças, como feridas crônicas que não cicatrizam, lesões tardias por radiação e envenenamento por monóxido de carbono. Pesquisas em andamento sobre OHB mostraram que o pré-condicionamento para cirurgia é uma nova aplicação de tratamento em potencial, que pode reduzir as taxas de complicações e a permanência hospitalar.

Nesta revisão, o efeito da OHB no estresse oxidativo, inflamação e angiogênese é investigado para compreender melhor os mecanismos potenciais subjacentes ao pré-condicionamento para cirurgia usando OHB. Uma pesquisa sistemática foi realizada para recuperar estudos que medem marcadores de estresse oxidativo, inflamação ou angiogênese em humanos. A análise dos estudos incluídos mostrou que o estresse oxidativo induzido por OHB reduz as concentrações de proteínas de fase aguda pró-inflamatórias, interleucinas e citocinas e aumenta os fatores de crescimento e outras citocinas pró-angiogênese.


Vários artigos observaram esse aumento apenas após a primeira sessão de OHB ou por um curto período após cada sessão. O estado anti-inflamatório após OHB pode ser mediado por hiperóxia que interfere com NF-κB e IκBα. Mais pesquisas sobre o efeito da OHB na inflamação e na angiogênese são necessárias para determinar as implicações desses achados para a prática clínica.


Introdução


Desde que o uso adjuvante da Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) foi descrito pela primeira vez em 1879, ela foi mais explorada e hoje é um tratamento amplamente aceito em várias doenças, como lesão por radiação retardada, úlceras de pé diabético, envenenamento por monóxido de carbono, doença descompressiva e embolia gasosa arterial.


A Undersea and Hyperbaric Medical Society (UHMS) descreve a OHB como uma intervenção na qual os pacientes respiram quase 100% de oxigênio enquanto são pressurizados a pelo menos 1,4 atmosfera absoluta (ATA) em uma câmara hiperbárica. Atualmente, o UHMS aceitou 14 indicações para OHB, mas novas aplicações de OHB foram descritas, incluindo pré-condiciona- mento para cirurgia.


Vários estudos de coorte e ensaios clínicos randomizados, executados em diferentes procedimentos cirúrgicos (por exemplo, abdominoplastia e pancreaticoduodenectomia), relataram taxas mais baixas de complicações pós-operatórias e um tempo reduzido de permanência na unidade de terapia intensiva após OHB pré-operatório. Como a ocorrência de complicações pós-operatórias está associada a piores resultados em curto e longo prazo, uma diminuição no bem-estar psicossocial e maiores custos de saúde, OHB pode prevenir esses efeitos adversos da cirurgia.


Para perceber esse efeito protetor perioperatório, a OHB deve ser capaz de prevenir a infecção e aumentar a cicatrização de feridas. É provável que o estresse oxidativo, que foi confirmado ser o principal efeito da OHB, desempenhe um papel ativador nos mecanismos subjacentes à via terapêutica de pré-condicionamento para cirurgia com OHB. Um aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) está associado ao aumento da depuração de patógenos. Além disso, as ROS induzem a síntese de vários fatores de crescimento, como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento placentário (PGF) e angiopoietina (Ang) 1 e 2 e recrutam células-tronco da medula óssea, que são responsáveis ​​pela neovascularização. No entanto, um argumento frequentemente mencionado contra o uso de OHB gira em torno da indução de estresse oxidativo também, uma vez que níveis mais elevados de ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS) podem levar a danos oxidativos e nitrosativos, envelhecimento mitocondrial, genotoxicidade e manutenção (crônica) inflamação.


Métodos


Uma pesquisa da literatura foi realizada no MEDLINE e EMBASE em 2 de novembro de 2020. Os termos-chave usados ​​na pesquisa foram 'oxigenoterapia hiperbárica' e 'estresse oxidativo', 'inflamação' ou 'cicatrização de feridas'. Os resultados não foram restritos, pois nenhum filtro foi aplicado.


Todos os estudos encontrados foram selecionados no título e resumo por um revisor (SDDW), que excluiu os estudos que atenderam a qualquer um dos seguintes critérios: (1) ausência de resumo, (2) resumo do congresso, errata ou diretriz, (3) relato de caso (definido como cinco ou menos pacientes), (4) revisão narrativa, (5) pesquisa em animais, (6) nenhum tratamento com OHB, ou (7) uma das seguintes medidas de desfecho: cura, taxa de complicações ou doença específica parâmetro de resultado. O mesmo revisor avaliou o texto completo dos estudos restantes. Os seguintes critérios de inclusão foram aplicados: (1) medição de pelo menos um marcador de estresse oxidativo, inflamação ou angiogênese antes e após OHB, (2) estudo em humanos (ou material humano) e (3) texto completo em inglês disponível.


Os estudos incluídos foram divididos em um grupo “in vivo” e “in vitro”. Os estudos in vivo foram realizados em um ambiente clínico no qual todos os indivíduos foram pressurizados pelo menos uma vez, enquanto os estudos in vitro obtiveram material humano que foi subsequentemente exposto à OHB. Foram extraídas informações sobre o primeiro autor, ano de publicação, parâmetros investigados e características e resultados do paciente (in vivo) / amostra (in vitro) (apenas dos parâmetros de interesse). Os resultados dos testes estatísticos com um valor de p <0,05 foram considerados significativos.


Resultados


Estudos Elegíveis


A pesquisa recuperou 9618 registros. Após a remoção das duplicatas e a triagem de título e resumo, 216 estudos foram selecionados em texto completo. Finalmente, 137 artigos foram incluídos nesta revisão. A maioria dos artigos incluídos eram estudos clínicos (n = 98) e realizados em pacientes com diabetes mellitus e / ou feridas crônicas que não cicatrizaram (n = 27). Além disso, foram encontrados 27 artigos que descrevem o efeito da OHB em voluntários saudáveis ​​(incluindo mergulhadores).


Estresse oxidativo


No total, foram encontrados 74 artigos relatando o efeito da OHB no estresse oxidativo. Os indivíduos receberam principalmente uma sessão de OHB em uma câmara hiperbárica pressurizada a 2–2,5 ATA (203–253 kPa), mas em sete estudos uma exposição úmida a OHB (ou seja, um mergulho) até 6 ATA (608 kPa) foi empregado. Quase 40% (n = 21) dos estudos clínicos foram realizados em voluntários saudáveis​.


Um claro efeito estimulante de OHB em ROS foi encontrado. No entanto, dois dos três estudos avaliando o peróxido de hidrogênio descreveram concentrações mais baixas após OHB. As concentrações de NOS e RNS também parecem aumentar após OHB, embora esse efeito seja menos pronunciado, o que pode ser explicado por uma diminuição repetidamente relatada no oxigênio nítrico exalado. O tempo de amostragem também pode desempenhar um papel, já que vários artigos observaram apenas um aumento na NOS ou nitrito induzível três horas após o final de uma sessão de OHB.


Não apenas a presença de NOS, RNS e ROS foi investigada, mas também seus efeitos sobre lipídios, proteínas, carboidratos e DNA / RNA. Poucas pesquisas foram feitas a respeito das modificações de proteínas e carboidratos após OHB, mas nenhum efeito ou efeito estimulante sobre a peroxidação lipídica, resultando em MDA e outros aldeídos (TBARS), foi relatado em vários estudos. Os efeitos de dano ao DNA da OHB não foram demonstrados empregando o marcador de lesão de DNA mais comumente usado, 8-hidroxidesoxiguanosina.


Inflamação


Dos 140 estudos incluídos, 58 artigos que descrevem marcadores inflamatórios foram identificados. A maioria da pesquisa incluiu pelo menos três sessões de OHB, mas os protocolos de estudo consistindo de 20-40 sessões eram comuns, em particular em artigos que relatam proteínas de fase aguda.


Com relação às proteínas de fase aguda, um efeito decrescente de OHB na proteína C reativa (alta sensibilidade) ((hs-) CRP) foi encontrado, pois 75% (n = 12) dos estudos que investigam (hs-) CRP relataram concentrações mais baixas após -OHB. Surpreendentemente, a OHB pode ter um impacto estimulante no fator estimulador de colônias de granulócitos e um efeito inibidor no fator de crescimento semelhante à insulina-1, ambos refletindo um estado pró-inflamatório [150 ] (vermesa 2).


Nenhum impacto da OHB na maioria das concentrações de interleucina foi demonstrado, embora relataram uma diminuição nos níveis de IL-12p40. Em relação às interleucinas pró-inflamatórias, foi encontrado um efeito potencialmente inibidor da OHB na IL-1β, IL-6 e IL-8, enquanto Dhadmodharan sugeriu um aumento nos níveis de IL-1α. Por outro lado, foi relatado um aumento no antiinflamatório IL-1Ra, ao lado de um possível efeito inibidor da OHB na IL-10 e nenhum efeito na IL-4. Ambos os resultados apoiam um estado antiinflamatório (vermesa 2).


Em consonância com os resultados em relação a (hs-) PCR e interleucinas, um efeito antiinflamatório da OHB também foi demonstrado pela diminuição dos níveis das citocinas pró-inflamatórias interferon-γ (IFN-γ), fator nuclear kappa B (NF-κB ) e TNF-α (ver mesa 2) No entanto, a OHB pode ter um efeito pró-inflamatório inicial, pois alguns estudos descreveram um aumento no TNF-α durante ou logo após a OHB.


Angiogênese


Em relação à pesquisa de angiogênese, foram encontrados 34 estudos além dos estudos anteriormente mencionados relatando interleucinas, interferons, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), NF-κB e TNF-α. A maioria dos artigos descreveu citocinas indutoras de angiogênese ou fatores de crescimento e foram realizados em ambiente clínico ( n = 20). No entanto, cinco dos sete estudos sobre efetores a jusante da angiogênese foram conduzidos in vitro. Fator de crescimento epidérmico (EGF), quinase regulada por sinal extracelular (ERK), fator de crescimento de fibroblastos (básico), fator de crescimento tumoral-β (TGF-β), VEGF, IFN-γ, IL-6, IL-8, NF- κB e TNF-α foram os únicos marcadores de angiogênese relatados em pelo menos cinco artigos.


A OHB provavelmente tem um efeito estimulante sobre vários fatores de crescimento envolvidos na angiogênese (isto é, EGF, fator de crescimento hematopoiético, fator de crescimento de queratinócitos, PGF e VEGF). Este efeito só pode estar presente logo após a intervenção, uma vez que vários estudos com sessões repetidas de OHB não descreveram diferenças nos valores pré-OHB ou apenas um aumento após a primeira sessão (e não após as sessões seguintes). Enquanto para algumas citocinas estimuladoras da angiogênese, como o fator-1α derivado de células do estroma, foi encontrado um efeito crescente semelhante de OHB, nenhum ou um efeito inibidor sobre TGF foi observado. OHB parece não afetar os receptores de citocinas.


Como a OHB causa um aumento nos fatores de crescimento promotores da angiogênese e citocinas, seria de se esperar um efeito estimulante nos efetores a jusante da formação de vasos sanguíneos. No entanto, resultados inconsistentes foram relatados. A via da fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) / AKT foi regulada positivamente e as vias da proteína quinase ativada por mitogênio ERK e p38 (p38 MAPK) foram reguladas negativamente. Portanto, os efeitos da OHB nos efetores a jusante da formação de vasos sanguíneos parece diferir dependendo da via efetora intracelular.


Discussão


Esta revisão é a primeira a resumir sistematicamente o efeito da OHB nos marcadores de estresse oxidativo, inflamação e angiogênese em seres humanos. OHB aumenta os níveis de radicais de oxigênio, que induzem o estresse oxidativo. Uma ação anti-inflamatória da OHB foi demonstrada pela diminuição das concentrações de vários marcadores pró-inflamatórios. Além disso, a OHB parece estimular a liberação de citocinas promotoras da angiogênese, incluindo fatores de crescimento.


À luz de pesquisas anteriores, relatando uma ligação entre o estresse oxidativo e um estado pró-inflamatório, é notável que a OHB leva a um estado mais anti-inflamatório.


No entanto, esses achados correspondem aos estudos sobre os efeitos da OHB usando imagens térmicas, nos quais uma diminuição na temperatura da ferida foi encontrada.


Essa redução da temperatura pode indicar um declínio local da inflamação. Este efeito anti-inflamatório é provavelmente mediado pela inibição de NF-κB, um fator de transcrição para genes pró-inflamatórios. Uma ação anti-inflamatória direta da OHB parece menos provável, uma vez que não foram observadas diferenças nas concentrações de marcadores anti-inflamatórios (exceto IL-1Ra). Embora fora do escopo desta revisão, mostrou em um modelo animal que OHB diminui as concentrações de NF-κB por maior liberação de IκBα, que é um inibidor de NF-κB e degrada em circunstâncias de hipóxia.


Um aumento em IκBα juntamente com uma diminuição em NF-κB após OHB também foi observado no único estudo na revisão atual relatando sobre IκBα. Portanto, a hiperóxia gerada durante a OHB pode estimular a preservação de IκBα e, assim, inibir a liberação de NF-κB, resultando em menor transcrição gênica de citocinas pró-inflamatórias e, portanto, em um estado anti-inflamatório apesar do estresse oxidativo.


O NF-κB não é apenas um fator de transcrição crucial na inflamação, mas também desempenha um papel, junto com o HIF-1α, na indução da angiogênese. Fatores de crescimento e outras citocinas promotoras da angiogênese induzem a formação de novos vasos pela expressão aumentada de genes pró-angiogênese, que é mediada por NF-κB ou (sob hipóxia) HIF-1α. Uma vez que a revisão atual demonstra um efeito inibidor da OHB em ambos os fatores de transcrição e pouca pesquisa, com resultados contraditórios, nos efetores a jusante da angiogênese foi feita, não está claro como os níveis aumentados de fatores de crescimento pró-angiogênese e citocinas realmente induzem o aumento da formação de tubos.


Outro achado notável sobre a angiogênese é que vários artigos relataram um aumento nos fatores de crescimento apenas ou particularmente após a primeira sessão de OHB, embora seja comum conduzir 20-40 sessões para feridas crônicas que não cicatrizam ou radiação lesão tecidual induzida (indicações que dependem fortemente dos efeitos da angiogênese da OHB). Além disso, descrevem, no único estudo in vivo que avaliou o efeito da OHB nos fatores de crescimento em vários pontos de tempo durante o acompanhamento, um aumento no VEGF imediatamente após cada sessão, embora os níveis de VEGF determinados pré-sessão # 5 e # 20 fossem semelhantes a o valor da linha de base (pré-sessão # 1).


Esses achados possivelmente sugerem um curto efeito pró-angiogênese da OHB. No entanto, devido à escassez de estudos relatando marcadores de angiogênese em uma base diária ou semanal durante um protocolo de tratamento incluindo 20-40 sessões, ainda não está claro quais marcadores estão envolvidos neste efeito de curto prazo da OHB e se outros fatores desempenham um papel neste processo de angiogênese.


O objetivo desta revisão foi reunir uma visão abrangente dos efeitos da OHB no estresse oxidativo, inflamação e angiogênese. Devemos concluir que a pesquisa existente não permite um entendimento completo da fisiologia subjacente às novas modalidades de tratamento promissoras para OHB, como o pré-condicionamento para cirurgia. Devido à heterogeneidade das populações de pacientes incluídas e à inclusão de estudos em voluntários saudáveis, é difícil extrapolar os achados para o paciente cirúrgico em geral. Além disso, esta revisão não enfocou os resultados clínicos relacionados à inflamação, angiogênese e estresse oxidativo, tornando impossível determinar as implicações dos achados descritos na prática. Em conclusão, a hiperóxia e o estresse oxidativo induzidos por OHB afetam os marcadores de inflamação e angiogênese.


Confira o artigo original em inglês aqui.

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