O presente trabalho tem como objetivo investigar o potencial efeito terapêutico do tratamento com oxigenoterapia hiperbárica para doença de Alzheimer (DA) e comprometimento cognitivo leve amnéstico (aMCI).
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência em idosos. Em geral, considera-se que a DA surge por meio de interações entre fatores genéticos e não genéticos. Os fatores gênicos são mutações herdadas predominantemente na proteína precursora da beta amilóide (Aβ), presenilina 1 e presenilina 2; e existem vários genes de risco, incluindo a apolipoproteína E, que podem contribuir para a patogênese da doença. Os fatores não genéticos, como trauma cerebral, doenças cerebrovasculares, diabetes tipo 2, atividade intelectual, distúrbios do sono e hipóxia, parecem desempenhar um papel importante na DA esporádica.
Os resultados de estudos em animais indicaram que a hipóxia afeta muitos aspectos da fisiopatologia associada à DA, incluindo Aβ e neuropatia tau, neuroinflamação, disfunção autofágica, estresse oxidativo e anormalidade mitocondrial. Em pacientes com DA, comorbidades como acidente vascular cerebral, doenças cardiovasculares, síndrome da apneia obstrutiva do sono e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) podem causar condições de hipóxia aguda e crônica. Um estudo prospectivo mostrou que mulheres com distúrbios respiratórios do sono eram mais propensos a desenvolver comprometimento cognitivo leve ou demência. Vários estudos relataram que a exposição à hipóxia em grandes altitudes pode causar efeitos deletérios no desempenho cognitivo. A altitude elevada diminui a saturação de oxigênio do cérebro, reduz a atividade neural, induz a resposta imunológica e prejudica as funções cognitivas. Essas evidências indicam que a hipóxia pode ser uma importante culpada pelo declínio cognitivo. Uma vez que a hipóxia contribui para a patogênese da DA, o tratamento anti-hipóxia pode ser útil para amenizar a doença. O tratamento com oxigênio hiperbárico é uma terapia bem estabelecida, usada para tratar condições neurológicas, melhorando o fornecimento de oxigênio aos tecidos cerebrais e protegendo os neurônios.
De acordo com os dados epidemiológicos de 2005, 24,2 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de demência com 4,6 milhões de novos casos por ano. Em 2040, haverá mais de 81 milhões de pessoas sofrendo de demência, 70% das quais são pacientes com DA. Atualmente, existem apenas alguns medicamentos anti-DA em uso clínico, como inibidores da colinesterase e antagonista do receptor do ácido N-metil-D-aspártico. Esses medicamentos têm efeito terapêutico limitado sobre os sintomas e afetam pouco a progressão da doença.
Estudos recentes indicaram que a demência e o AVC compartilham alguns dos fatores de risco patológicos resultantes da degeneração de pequenos vasos; e a demência pode ser reduzida por meio da prevenção do AVC, usando anticoagulação da fibrilação atrial e parar de fumar. O comprometimento do fluxo microvascular que leva à hipóxia tecidual foi demonstrado na DA e comprometimento cognitivo leve amnéstico (aMCI), e o grau de hipóxia se correlaciona com a extensão do declínio cognitivo. Além disso, a condição de hipóxia pode causar falha de energia, resultando em disomeostase da concentração do íon cálcio no citosol. A quebra do sistema de sinalização do íon cálcio é um dos mecanismos comuns de neurodegeneração. Assim, o tratamento com oxigenoterapia hiperbárica (OHB), que melhora o suprimento de oxigênio aos tecidos e melhora as condições de hipóxia, pode ser uma estratégia terapêutica potencial para DA e aMCI.
No presente estudo, participaram 42 pacientes com DA e 11 pacientes com aMCI para tratamento com OHB e 30 pacientes com DA sem tratamento com OHB como controle. Todos os participantes foram testados com uma bateria de avaliações neuropsiquiátricas antes e no acompanhamento de 1, 3 e 6 meses após o tratamento. Os pacientes eram do First Afflicted Hospital da Dalian Medical University na China durante 2015-2018.
Métodos
O estudo do tratamento com OHB na AD e aMCI foi aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Dalian Medical University antes do início do estudo. Todos os pacientes completaram o tratamento com OHB de 20 dias e acompanhamento de 1 e 3 meses. Dois dos pacientes com DA foram dispensados no seguimento de 6 meses: um morreu de doença cardiovascular e o outro deixou o distrito residente original e mudou-se para outra cidade. Todos os 11 participantes da aMCI completaram todo o estudo.
As avaliações neuropsiquiátricas utilizadas no estudo foram MMSE, MoCA e escala de Atividades de Vida Diária (ADL). Após a coleta da história clínica, exame físico, exames laboratoriais e neuroimagem, os pacientes foram examinados com as avaliações neuropsiquiátricas antes do tratamento com OHB e reexaminados com 1, 3 e 6 meses de acompanhamento. O MMSE avalia as funções cognitivas de orientação, registro, atenção e cálculo, recordação e linguagem. O MoCA inclui seis subitens de habilidades visuoespaciais e funções executivas, nomeação, memória, atenção e cálculo, linguagem e raciocínio abstrato e orientação para o tempo e lugar. A escala AVD avalia a independência das atividades diárias (tomar banho, vestir-se, ir ao banheiro, transferir, comer e o uso de materiais para incontinência) com 20 questões.
Tratamento com OHB
Todos os 42 participantes AD e 11 aMCI realizaram um curso de tratamento com oxigenoterapia hiperbárica uma vez por dia durante 20 dias. Cada tratamento incluiu inalação de oxigênio puro de 20 minutos (O 2 = 99,9%, pressão de suprimento de oxigênio de 0,4 a 0,7 MPa, fluxo de oxigênio de 10 a 15 L / h), intervalo de 15 minutos e, em seguida, outra inalação de oxigênio puro de 20 minutos (O 2 = 99,9%, pressão de fornecimento de oxigênio de 0,4 a 0,7 MPa, fluxo de oxigênio de 10 a 15 L / h) sob a pressão de 0,22 MPa (0,12 MPa no manômetro) na câmara hiperbárica.
Resultados
Pontuação MMSE antes e depois do tratamento
Em comparação com o nível basal, a pontuação MMSE foi significativamente melhorada no acompanhamento de 1 mês em pacientes com DA e no acompanhamento de 3 meses em pacientes aMCI após tratamento com OHB em comparação com o controle AD, os pacientes com AD tratados com OHB obtiveram melhora significativa no escore MMSE em 1 mês de acompanhamento.
Pontuação MoCA antes e depois do tratamento
A pontuação do MoCA melhorou significativamente no acompanhamento de 1 mês em pacientes com DA e no acompanhamento de 1 mês e 6 meses em pacientes aMCI após tratamento com OHB em comparação com o nível basal. As habilidades visuoespaciais e funções executivas foram significativamente melhoradas em 1 mês de acompanhamento e a linguagem e o raciocínio abstrato foram significativamente melhorados em 1, 3 e 6 meses de acompanhamento em pacientes com DA após tratamento com OHB em comparação ao nível basal. Em pacientes com aMCI, a linguagem e o raciocínio abstrato foram melhorados no acompanhamento de 1 mês após o tratamento com OHB. A função de memória de pacientes com aMCI foi melhorada no acompanhamento de 1, 3 e 6 meses após o tratamento com OHB em comparação com o nível basal. Em comparação com o controle AD, os pacientes com AD tratados com oxigenoterapia hiperbárica obtiveram pontuação MoCA significativamente maior no acompanhamento de 1 mês.
ADL em pacientes com DA e aMCI antes e após o tratamento com OHB
Em comparação com o nível basal, as atividades de vida diária dos pacientes com DA melhoraram significativamente no acompanhamento de 1 e 3 meses após o tratamento com OHB.Não houve diferenças significativas nos escores de AVD de pacientes aMCI após o tratamento com OHB.
MMSE, MoCA e pontuações ADL em diferentes estágios, medicamentos e sexos em pacientes com DA após tratamento com OHB
A pontuação MMSE, MoCA e ADL apresentaram melhoras significativamente após tratamento com OHB em pacientes com DA em diferentes estágios, com uso de medicamentos e independentemente do sexo do paciente.
Imagem de tomografia por emissão de pósitrons com fluorodeoxiglucose antes e depois do tratamento com OHB
Em comparação com as imagens na linha de base, como a doença, os pacientes com DA mostraram uma redução do metabolismo da glicose nas regiões do cérebro, incluindo giro frontal medial direito, córtex cingulado posterior direito, córtex parietotemporal, córtex temporal lateral superior e giro frontal inferior esquerdo, mas o tratamento com OHB melhorou o metabolismo da glicose reduzido em regiões do cérebro, incluindo giro frontal medial esquerdo, giro frontal médio direito, lóbulo parietal inferior direito, giro cingulado anterior esquerdo, córtex visual associativo direito, área de Broca esquerda e córtex temporal anterior lateral esquerdo. Os pacientes com aMCI mostraram mais regiões do cérebro com metabolismo de glicose melhorado, incluindo giro frontal médio, lóbulo parietal inferior direito, giro cingulado anterior direito, região de Broca direita, córtex parietotemporal esquerdo.
Discussão
No presente estudo, foi aplicado tratamento com OHB de 20 dias em pacientes com DA e aMCI, mostrando que o tratamento com oxigênio hiperbárico pode melhorar a função cognitiva no acompanhamento de 1 mês em pacientes com DA. No entanto, essas melhorias não foram encontradas 3 ou 6 meses após o tratamento, indicando que um curso de tratamento com OHB pode melhorar temporariamente o comprometimento cognitivo em pacientes com DA, mas o efeito não foi permanente.
A pontuação ADL melhorou em todos os acompanhamentos de 1, 3 e 6 meses, sugerindo que o tratamento com OHB poderá melhorar as habilidades de vida diária dos pacientes com um benefício mais longo. Em comparação com o controle, o tratamento com OHB melhorou significativamente a cognição em pacientes com DA no seguimento de 1 mês, mas a melhora diminuiu com o tempo. Em pacientes aMCI, o tratamento com OHB melhorou a função cognitiva com efeito benéfico mais longo.
Em comparação com o medicamento atualmente aprovado, o donepezil, que melhorou a cognição em 0,7 na pontuação MMSE até 24 semanas, 42 em nosso estudo, o tratamento com OHB pode aumentar significativamente as funções de pacientes com DA em 1,24 por pelo menos 1 mês, indicando que esse tratamento é uma terapia alternativa promissora para a DA, e é possível que vários sessões dessa terapia possam ter benefícios significativamente mais longos para pacientes com DA.
As imagens mostraram que o tratamento com OHB melhorou o metabolismo da glicose em pacientes com DA no giro frontal medial associado à função executiva 43 e na área de Broca relacionada ao processamento da linguagem, 44 que foram consistentes com os resultados das pontuações do MoCA. Assim, o tratamento com OHB pode melhorar a função cognitiva, retardar o progresso da doença e melhorar as atividades de vida diária em pacientes com DA em um período limitado. Mais interessante, as pontuações MMSE em pacientes aMCI melhoraram significativamente no acompanhamento de 3 meses, e as pontuações MoCA melhoraram significativamente no acompanhamento de 1 mês e 6 meses. As imagens também mostraram melhora do metabolismo da glicose em regiões do cérebro associadas à função da linguagem em pacientes aMCI, como área de Broca, giro frontal inferior e córtex temporal lateral superior, e em regiões do cérebro ligadas à memória, como lobo temporal medial anterior. A melhora do metabolismo da glicose parecia ser maior em pacientes aMCI do que em pacientes com DA.
Como a hipóxia está envolvida na patogênese da DA, o tratamento com OHB visando a hipóxia pode ser útil para atrasar ou melhorar a progressão da DA. Estudos demonstraram que a OHB pode melhorar o desempenho cognitivo-comportamental, reduzir a carga Aβ e a hiperfosforilação de tau e aliviar a neuroinflamação em modelos de camundongos com DA. Estudos também mostraram que a OHB diminuiu a peroxidação lipídica, inibiu a ativação de leucócitos e restaurou a barreira hematoencefálica funcional. O tratamento com OHB pode ser uma intervenção não farmacológica de alvos múltiplos para a DA. Os mecanismos subjacentes precisam de investigação adicional.
No presente estudo, considerando a questão ética, o tratamento medicamentoso aprovado foi mantido na DA tratada com oxigenoterapia hiperbárica e na DA de controle. Não se sabe se o efeito terapêutico da OHB atua diretamente nas funções cerebrais ou indiretamente influenciando a eficácia dos medicamentos administrados por pacientes com DA. Estudos em vários centros com um número maior de participantes com ou sem medicamentos, várias sessões e tempo de acompanhamento mais longo devem ser aplicados no estudo futuro.
Conclusão
Com base em estudos anteriores e em nos achados recentes, o estudo acredita que o tratamento com OHB pode ser uma terapia alternativa promissora para DA e aMCI. Fonte