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Uma respiração extra de ar fresco: Oxigenoterapia Hiperbárica como terapia para derrame

Estudo feito pelo Departamento de Neurocirurgia e Reparo do Cérebro, Universidade de South Florida Morsani College of Medicine em Tampa, no Estados Unidos, apresenta resultados sobre o uso de Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) no tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo.

Introdução


O acidente cardiovascular (AVC) ocorre principalmente devido à interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro e é classificado como isquêmico ou hemorrágico. Os acidentes vasculares isquêmicos representam aproximadamente 87% do total de acidentes vasculares cerebrais.


Atualmente, o único tratamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para derrame isquêmico é o ativador do plasminogênio tecidual trombolítico (tPA) para dissolver o coágulo sanguíneo e melhorar o fluxo sanguíneo no cérebro. Quando o tPA é administrado por via intravenosa até 4,5 horas após o início do AVC em pacientes com AVC isquêmico agudo, ele reduz a mortalidade e aumenta as taxas de deambulação independente quando o tratamento trombolítico é administrado precocemente. Se o tPA não for administrado dentro do prazo determinado, ele se torna associado a ocorrências aumentadas de transformação hemorrágica grave, limitando assim a oportunidade terapêutica. Uma vez que o AVC é atualmente a quinta causa de morte nos Estados Unidos, e alguém morre de uma a cada 4 minutos, a descoberta de novos e eficazes tratamentos para o AVC é de grande necessidade no futuro.


A OHB serve como uma potencial terapia não invasiva, em que o oxigênio puro pode ser administrado em uma câmara pressurizada em altos níveis de pressão atmosférica. Com o aumento da oxigenação, a OHB pode ser usada para melhorar o fluxo de oxigênio dos pulmões para os órgãos sistêmicos e pode reduzir os efeitos da lesão cerebral secundária, incluindo a iniciação da via apoptótica, estresse oxidativo e inflamação galopante. Ao restaurar a tensão de oxigênio, a OHB demonstrou restaurar a produção de energia celular, estabilizar o cálcio celular, diminuir a expressão de NOXs e atenuar o estresse oxidativo. Durante os estágios de recuperação, onde os níveis de oxigênio estão próximos do normal, a síntese de HIF-1 alfa aumentou e um ambiente relativamente hipóxico existiu. Nesse cenário, a MMP, um estímulo hipóxico e a produção de EPO também aumentaram, o que também foi observado em indivíduos humanos saudáveis. Isso sugere que mecanismos semelhantes de OHB podem ser demonstrados com tensões mais baixas de oxigênio. Além disso, a OHB também se mostrou benéfica no tratamento de outras doenças patológicas, incluindo lesão cerebral traumática (TBI), lesão da medula espinhal (LM) e acidente vascular cerebral. Atualmente, existem poucas opções de tratamento disponíveis para muitas doenças neurológicas; no entanto, estudos experimentais utilizando OHB demonstram resultados promissores. Os estudos de OHB têm como objetivo melhorar os danos relacionados à isquemia para melhorar a qualidade de vida dos pacientes afetados. Nesta revisão, o uso de OHB para acidente vascular cerebral isquêmico será abordado em profundidade, incluindo informações sobre a aplicação de pré-condicionamento de OHB no cérebro de AVC e o potencial de preparação de OHB para transplante de células-tronco. Aqui, nós fornecemos as bases pré-clínicas para o avanço do uso de OHB como um alvo promissor para terapia de AVC.


OHB em AVC isquêmico: benefícios e limitações potenciais


Nas primeiras investigações sobre hiperóxia após um acidente vascular cerebral, a OHB foi vista como um aparelho perigoso com poucas propriedades benéficas e foi considerada sem valor terapêutico. No entanto, nos últimos 20 anos, pesquisas extensas demonstraram a capacidade da OHB de reduzir a gravidade do volume do infarto e servir como uma opção de tratamento potencial]. No entanto, a OHB deve ser administrada durante a janela de reperfusão pequena, o que cria uma oportunidade limitada para um tratamento eficaz. Este tem sido um problema recorrente com OHB devido à dificuldade associada à determinação da janela de reperfusão e imagens extensas para determinar o curso de ação apropriado. Evidentemente, alguns estudos indicam que o retardo da OHB após a janela efetiva de tratamento, na verdade, causa resultados piores. Sugere-se que isso seja devido ao papel das ROS na morte celular excitotóxica induzida pelo glutamato. Portanto, pesquisas adicionais sobre o uso de OHB devem ser conduzidas e realizadas com segurança para prevenir o tratamento com excesso de oxigênio que poderia causar danos adicionais, incluindo doença pulmonar obstrutiva.


O principal objetivo do tratamento de OHB aguda é aumentar os níveis de oxigênio na região isquêmica durante a oclusão do AVC, em busca de minimizar os danos hipóxicos. Estudos demonstraram a capacidade da OHB de ser usada para aumentar a pressão parcial arterial de oxigênio], aumentar o conteúdo de oxigênio, estabilizar a barreira hematoencefálica, diminuem a pressão intracraniana e aliviam o edema cerebral. Além disso, a OHB serve como uma prática segura para o tratamento do AVC isquêmico agudo no futuro.


Em relação ao AVC isquêmico crônico, OHB demonstra potencial limitado no tratamento de déficits neurológicos crônicos. No entanto, em um estudo recente, a eficácia da OHB em restaurar a função da memória para pacientes com AVC crônico revelou melhora significativa da memória e aumento da taxa metabólica cerebral. Além disso, os pacientes experimentaram melhora significativa nos escores dos testes de memória e atenção. Estudos têm demonstrado que quanto mais cedo a OHB é iniciada, maior sua eficácia terapêutica. Os ensaios clínicos demonstraram segurança consistente, mas eficácia inconsistente. Estudos limitados demonstraram a eficácia da OHB para o tratamento de AVC isquêmico crônico, e os dados ainda não são confiáveis ​​para uso posterior em pacientes.


Atualmente, a OHB tem sido usada como terapia pós-AVC e também como método de pré-condicionamento. O objetivo da OHB é estimular um ambiente de hiperóxia durante os períodos de isquemia e reperfusão após um acidente vascular cerebral. Além disso, a OHB pode expor um paciente a tratamentos recorrentes após o período inicial de tratamento inicial ter passado]. Os tratamentos de pré-condicionamento têm se concentrado em expor um indivíduo a um estressor leve, que supostamente aumenta a resistência do cérebro a estressores futuros.


Resultados funcionais pré-clínicos da OHB pós-AVC


Normalmente, o tratamento OHB é realizado em 2,5 atmosferas (ATA) por 60–90 min. A pressão atmosférica não deve exceder os 2,5 ATA fornecidos durante a OHB, ou pode causar toxicidade do oxigênio, aumentar o estresse oxidativo em todo o corpo ou aumentar o risco de atividade convulsiva. O objetivo do tratamento de OHB é aumentar a concentração de oxigênio na região isquêmica do cérebro para minimizar os danos hipóxicos. Se administrados após a janela inicial de tratamento, os tratamentos contínuos de OHB podem promover a estimulação dos processos de reparo endógeno.


A OHB é altamente eficaz quando administrada 30 a 60 minutos após o AVC, e a potência do tratamento diminui se o início for adiado ainda mais. OHB exibe potencial terapêutico em sua capacidade de reduzir o volume do infarto e melhorar os escores comportamentais em pacientes. Pesquisas demonstraram diferentes pontos de tempo em que a OHB é eficaz, como OHB (2,5 ATA por 2 horas) em 6 h após a reperfusão e OHB (3 ATA, 1 hora) em 3 e 6 h após a reperfusão. Além disso, a OHB de sessão única é relatada como eficaz até 18 horas e 48 horas após o AVC. A fim de determinar os efeitos terapêuticos com OHB em vários pontos de tempo, protocolos de tratamento extensos e personalizados são necessários. Por outro lado, o tratamento tardio com OHB (2,5 ATA, 2 h) em 6 ou 24 horas após o AVC resulta em um aumento do tamanho do infarto e causa déficits neurológicos. Poucas evidências provaram a eficácia da OHB administrada mais de 48 horas após o AVC. Um estudo usou uma sessão de OHB (3 ATA, 1 hora) e exibiu efeitos europrotetores significativos quando administrado 72 horas após o AVC. Portanto, é imperativo entregar OHB dentro do prazo determinado para garantir os melhores resultados.


Descompactando os mecanismos de ação da OHB no AVC


Efeitos fisiológicos e metabólicos - A terapia de OHB pode ser usada para aumentar a saturação de oxigênio arterial e aumentar o conteúdo de oxigênio no tecido por meio da microcirculação cerebral aprimorada. Além disso, a OHB desempenha um papel vital no aumento da estabilidade da BBB por meio da regulação de MMP, e também pode diminuir a pressão intracraniana e aliviar o edema cerebral. Os efeitos secundários da OHB no cérebro isquêmico podem ser prevalentes, devido à redução dos níveis de glutamato extracelular, causando disfunção neural e morte excitotóxica.


Efeitos antioxidantes - OHB demonstra a capacidade de fornecer proteção oxidativa contra ROS induzidos por acidente vascular cerebral e espécies nitrosativas. Essa descoberta surpreendente reverte o fato de que a introdução de altos níveis de oxigênio pode, na verdade, induzir estresse oxidativo e exibir a eficácia da OHB. Após um acidente vascular cerebral, a OHB demonstrou reduzir os níveis de enzimas pró-oxidativas, incluindo o malondialdeído, e aumentar a atividade de CAT e SOD. Além disso, outros estudos encontraram redução das ROS geradas por AVC no corpo estriado após a terapia de OHB.


Efeitos antiinflamatórios - Curiosamente, a OHB tem sido associada a efeitos antiinflamatórios no cenário de AVC isquêmico. Estudos experimentais de AVC têm mostrado diminuições nos marcadores de inflamação, como fator de necrose tumoral alfa e microglia CD40 + em animais tratados com OHB. Embora o mecanismo subjacente aos efeitos antiinflamatórios da OHB não tenha sido totalmente elucidado, estudos pré-clínicos mostraram redução da secreção de quimiocinas inflamatórias, que inibem o acúmulo de leucócitos na área isquêmica.


Implicações da OHB em outras condições neurológicas e não neurológicas


OHB em TBI agudo e crônico - OHB demonstrou ser um tratamento seguro e eficaz para TCE, especificamente quando conduzido durante a fase aguda Um estudo TBI-OHB humano indicou aumento da perfusão cerebral e angiogênese e melhora da capacidade de memória, função executiva, velocidade de processamento de informações e escores cognitivos globais até 27 anos após a lesão. Embora muitos estudos tenham encontrado efeitos terapêuticos semelhantes da OHB no TBI, outros estudos não apoiaram esses achados.


OHB em lesão da medula espinhal - Evidências esmagadoras indicaram que as respostas de morte celular induzidas por lesão secundária contribuem de forma mais significativa para a LM do que o trauma primário. Os seguintes mecanismos estão associados a danos celulares secundários e podem ser potencialmente melhorados por OHB: lesão oxidativa reativa, cicatriz glial astrocítica, penetração glial e geração de linfócitos / monócitos ativados / macrófagos fagocíticos.


Achados pré-clínicos com o pré-condicionamento OHB para AVC


O primeiro estudo pré-clínico avaliando os efeitos do pré-condicionamento OHB em um modelo de AVC isquêmico gerbil mostrou que a terapia conferiu tolerância à isquemia e preveniu a morte neuronal. Os estudos a seguir usando outros modelos animais mostraram que a OHB foi protetora contra AVC transitório, não permanente, e a proteção foi conferida de uma maneira dependente da dose. Um tratamento de cinco sessões (2,5 atmosfera absoluta [ATA], 1 h) em dias consecutivos foi mais eficaz do que três sessões no resgate de déficits funcionais em ratos após a oclusão da artéria cerebral média (MCAO) 24 h após a última sessão.


Estudos importantes sobre o uso de OHB para células-tronco


Um acúmulo de estudos demonstrou interesse crescente nos mecanismos de OHB que aumentam a circulação de células-tronco derivadas da medula óssea. Investigações experimentadas com inibidores de óxido nítrico sintase e camundongos administrados com eNOS, que revelaram a natureza indescritível dos mecanismos de OHB na regulação positiva da neurogênese cerebral. Entre as várias moléculas de sinalização e crescimento, o HIF-1 alfa foi estabilizado por OHB, inibindo a ativação da hipóxia, desacelerando a degradação induzida pela prolil hidroxilase e sinalização aprimorada das vias Wnt / beta-catenina que aumentaram os níveis de células-tronco neurais ativas. Altos níveis de ROS durante a proliferação de NSCs também podem induzir sua própria renovação, sugerindo que a inibição de ROS por drogas pode diminuir a atividade reprodutiva de ROS e aumentar as vias de sinalização pró-NSC para promover a sobrevivência de NSC.


Literatura recente sobre OHB e AVC


A literatura recente expandiu o conhecimento da OHB e de seus mecanismos subjacentes, os quais elucidam ainda mais seu potencial como terapia para AVC, sintomas relacionados ao AVC e outras doenças. Como um tratamento eficiente e viável, a OHB induziu efeitos neuroprotetores antes do AVC, exibiu efeitos regenerativos durante a fase aguda do AVC e até mesmo aliviou os sintomas durante a fase crônica do AVC. Além disso, muitas doenças que mimetizam a patologia do AVC descobriram que a OHB é igualmente eficaz.


Pré-condicionamento



O pré-tratamento com OHB tem sido um ponto focal de pesquisa nos últimos anos. Um estudo in vitro examinou e descobriu que o pré-condicionamento OHB de células neuronais primárias de rato (PRNCs) mitiga a morte celular através da transferência mitocondrial de astrócitos. As PRNCs foram submetidas a OHB antes da exposição ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) ou lesão de lipopolissacarídeo (LPS) para induzir morte celular semelhante a acidente vascular cerebral. Após o exame, a viabilidade celular e a transferência mitocondrial foram observadas em níveis aumentados em comparação com o grupo não tratado com OHB. A capacidade de melhorar tanto a inflamação induzida pelo derrame quanto a morte celular por meio do pré-condicionamento e da transferência mitocondrial reforçam isso como uma terapia profilática para prevenir os efeitos devastadores associados ao derrame. Outra investigação elucidou os efeitos da OHB em um modelo de rato de MCAO permanente. OHB reduziu o volume do infarto e melhorou os escores neurológicos em ratos feridos.


Um marcador de autofagia, Beclin-1, foi observado em níveis diminuídos após o tratamento. A expressão de fodrin1 cessou e o marcador de necrose, células PI-positivas, foram observados em níveis diminuídos. Células TUNEL-positivas, um indicador de apoptose, foram observadas em níveis reduzidos, e a caspase-3 foi regulada para baixo. Tomados em conjunto, esses dados indicam que a OHB pode melhorar os efeitos prejudiciais associados à isquemia por meio da mitigação da atividade de autofagia, apoptose e necrose. Outro modelo murino com hemorragia intracerebral investigou a capacidade da OHB de atenuar o edema, a inflamação e a ativação da microglia. O pré-condicionamento com OHB foi realizado por cinco dias antes da indução de ICH. MMP9 e edema cerebral foram menos no grupo OHB em comparação com o controle. A morte celular neuronal e os déficits neurológicos foram minimizados no grupo pré-condicionado OHB. Notavelmente, a expressão dos marcadores M1 foi reduzida, consequentemente inibindo a polarização da microglia e as vias inflamatórias. Isso ficou aparente ao medir a concentração de citocinas pró-inflamatórias, TNF-alfa e IL-1β, com uma indicação de que os níveis foram regulados para baixo. Além disso, a fosforilação de JNK e STAT1 diminuiu significativamente no grupo OHB. Por último, uma terapia de combinação de pré-condicionamento entre melatonina (Mel) e OHB foi encontrada para fornecer efeitos mais favoráveis ​​na proteção de disfunção cognitiva induzida por lesão isquêmica e integridade parenquimatosa comprometida em ratos. A área de infarto cerebral foi menor em ratos tratados com OHB-Mel do que em ratos tratados com OHB ou monoterapia com Mel.


Marcadores apoptóticos, autofágicos e inflamatórios indicaram que a terapia combinada foi mais eficaz. Os benefícios adicionais fornecidos pela terapia OHB-Mel justificam uma investigação mais aprofundada na prevenção de resultados prejudiciais como resultado de lesão isquêmica.


Orientações e conclusões futuras


OHB tem a capacidade de preservar o tecido neural vulnerável e melhorar os resultados em modelos de AVC, como visto em estudos pré-clínicos. No entanto, mais pesquisas precisam ser realizadas para encontrar o regime mais eficaz de OHB. Ensaios clínicos randomizados precisam ser administrados para testar a eficácia humana. Embora mais pesquisas sobre OHB precisem ser estudadas, as pesquisas atuais avançaram nossa compreensão dos mecanismos de OHB, especificamente no cérebro lesionado e saudável. Esse conhecimento pavimentou o caminho para o desenvolvimento de estratégias de pré-condicionamento de OHB. Embora o pré-condicionamento OHB seja uma estratégia viável e inovadora que contém benefícios para certos pacientes, existem limitações que envolvem a capacidade de administrar terapia para AVC.


A OHB tem a capacidade de ser aplicada como um mecanismo de pré-condicionamento para o transplante de células-tronco. A pesquisa indica que o pré-condicionamento oxidativo de enxertos de células-tronco por meio de OHB pode ser uma estratégia viável para promover a sobrevivência do enxerto e otimizar a função do enxerto durante o ambiente pós-isquêmico. Para explorar este conceito, pesquisas adicionais serão necessárias sobre a influência genética, epigenética, secretoma e funcional que a OHB exerce sobre as populações de células-tronco. Essa estratégia terapêutica potencial ofereceria uma abordagem híbrida de combinação de estratégias de pré-condicionamento para neuroproteção no estado isquêmico do cérebro.


O estudo completo está disponível aqui.


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