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Oxigenoterapia Hiperbárica como tratamento complementar para proctite por radiação: inútil ou útil?

Nos últimos anos e em escala global, temos assistido a um aumento sustentado da incidência de câncer, com uma taxa de crescimento constante de aproximadamente 3% ao ano. Segundo a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer da Organização Mundial da Saúde, estima-se que em todo o mundo o número de novos cânceres chegará a quase 30 milhões em 2040, com uma mortalidade de 16,5 milhões.


No entanto, esses números alarmantes podem estar relacionados à implementação de programas de rastreamento com a detecção de mais casos de câncer em estágio inicial. Além disso, as taxas de sobrevida dos pacientes diagnosticados com câncer também aumentaram, em grande parte devido ao desenvolvimento científico e ao comprometimento dos profissionais de saúde na oncologia. O aumento progressivo desta nova população de sobreviventes de câncer com problemas clínicos e sociais específicos representa um verdadeiro desafio de saúde. É neste contexto particular que surgem as lesões radioinduzidas, tendo em conta a sua prevenção e tratamento.


Nos países desenvolvidos, a radioterapia (RT) é a espinha dorsal do tratamento multimodal de mais da metade dos casos de câncer. Apesar das novas técnicas modernas de RT, a lesão por radiação tardia pode aparecer com um período de latência de alguns meses a várias décadas. A incidência e prevalência das lesões radioinduzidas e sua gravidade não são bem conhecidas devido às diferentes definições, subestimação de sintomas leves por pacientes e profissionais e à notificação imprecisa de seu aparecimento na prática clínica.


A RT é um tratamento chave na abordagem multimodal das neoplasias das regiões gastrointestinal e pélvica. A posição anatômica fixa do reto na borda pélvica e a proximidade com os órgãos irradiados torna o reto especialmente vulnerável à lesão por radiação ionizante secundária. A proctite por radiação (PR) ou proctopatia por radiação é definida como uma lesão crônica da mucosa e submucosa do reto ou da transição retossigmóide secundária à radiação ionizante.


As lesões agudas radioinduzidas ocorrem horas ou dias após a exposição à radiação ionizante e geralmente desaparecem em menos de 3 meses. Por outro lado, a RP é uma lesão tardia com início mediano de 6 a 12 meses após a exposição. Casos raros com latência superior a 30 anos foram relatados. Além disso, a RT pode desenvolver um processo contínuo a partir de uma lesão aguda, onde os sintomas não são específicos ou inexistentes. A presunção clínica é baseada em sintomas intestinais (por exemplo, hematoquezia, diarreia, tenesmo, dor abdominal) e em uma relação causa-efeito de história prévia de RT pélvica. O diagnóstico pode ser confirmado por endoscopia com ou sem exame histológico, pois os achados de imagem geralmente são inespecíficos.


Praticamente todos os pacientes experimentarão alguma manifestação clínica de RP aguda durante o tratamento de RT pélvica. Anteriormente, pensava-se que apenas uma minoria de pacientes (5%-15%) desenvolveria RP. No entanto, com base em dados recentes, estima-se agora que cerca de metade dos pacientes pode relatar sintomas relacionados ao RP. Após RT, 30% dos pacientes com câncer de próstata, 12%-17% com câncer retal, 16% com câncer testicular e 10% com câncer cervical desenvolverão RP. Os casos mais graves de RP têm uma incidência estimada de 4,3%-22% e uma taxa de mortalidade de 2%-8%.


Idade avançada, baixo índice de massa corporal, tabagismo, cirurgia abdominal prévia por aderências intraperitoneais, doença inflamatória pélvica, hipertensão arterial, diabetes mellitus, quimioterapia prévia, doenças do colágeno e vasculares, xeroderma pigmentosa, síndrome de Cockayne são outros fatores relacionados ao paciente que podem estar associado a um maior risco de RP. Dentre esse conjunto de fatores de risco, aqueles que parecem ter o valor preditivo mais significativo para PR são história de cirurgia abdominal, quimioterapia, hipertensão arterial e magreza.


Embora os processos de endarterite obliterante, hipóxia e fibrose já sejam reconhecidos como fatores fundamentais para seu estabelecimento e eventual evolução para cronicidade, a fisiopatologia da PR é complexa e ainda não totalmente compreendida. Esta condição crônica pode estabilizar ou piorar gradualmente com períodos de inflamação aguda.


As propriedades benéficas da oxigenoterapia hiperbárica, juntamente com o crescente conhecimento sobre a fisiopatologia das lesões por radiação tardia, levaram ao uso da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) no tratamento da RP. Atualmente, a OHB é considerada pelo European Committee for Hyperbaric Medicine (ECHM) como uma modalidade de tratamento para lesões radioinduzidas tardias, nomeadamente, a prevenção e tratamento da osteorradionecrose da mandíbula, cistite hemorrágica por radiação e RP (grau de recomendação I/nível de provas B). Embora a OHB seja utilizada em casos selecionados de outras sequelas da RT ( por exemplo, lesão do sistema nervoso central e lesão laríngea induzida por rádio), seu grau e nível de recomendação/evidência são menores.


Atendendo à falta de consenso sobre as diretrizes para o uso da OHB no tratamento da RP, o objetivo desta revisão é sintetizar os dados existentes, analisar resultados de estudos anteriores, identificar lacunas no conhecimento e discutir o manejo da RP incluindo uma proposta para um algoritmo terapêutico com foco em OHB.


RP Fisiopatologia


A radiação ionizante pode causar danos celulares, principalmente em mucosas de rápida renovação, como a mucosa intestinal. As lesões agudas ocorrem predominantemente na mucosa, que consiste na depleção das células epiteliais devido à citotoxicidade nas células progenitoras e consequente apoptose; inflamação e infiltração da lâmina própria com leucócitos polimorfonucleares e plasmócitos; abscessos eosinofílicos de criptas intestinais; lesões endoteliais de microvascularização intestinal e eventual edema da submucosa. Esses processos resultam em mucosite que interfere na função da barreira intestinal, permitindo a translocação de antígenos incluindo microrganismos. Se as modificações da submucosa não forem impactantes, as células epiteliais se regeneram e o processo se resolve espontaneamente.


Apresentação clínica


Clinicamente, a PR apresenta-se de duas formas: aguda ou crônica. A forma aguda geralmente se resolve dentro de algumas semanas e é caracterizada por náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, urgência, tenesmo e, mais raramente, sangramento gastrointestinal inferior. A forma crônica tem apresentação clínica semelhante; no entanto, caracteriza-se por uma evolução indelével, conduzindo, nos casos mais graves, a hemorragia digestiva importante, obstipação crónica, incontinência fecal, proctalgia grave, estenose, fistulização e eventualmente perfuração intestinal. Além disso, os pacientes também podem ter outros sintomas resultantes da irradiação pélvica, como enterite por radiação, cistite hemorrágica por radiação ou estenose uretral. A ocorrência de neoplasias colorretais induzidas por radiação também tem sido descrita, principalmente após um longo período de latência.


Para o diagnóstico, uma relação causa-efeito deve ser estabelecida entre a história de RT pélvica e os sintomas intestinais. Um toque retal avaliará a tonicidade do esfíncter anal e uma retossigmoidoscopia as características da mucosa e áreas afetadas, excluindo malignidade. A colonoscopia total pode ser considerada para delinear a verdadeira extensão da doença e/ou excluir a possibilidade de outra etiologia para a colite. As imagens endoscópicas geralmente revelam uma mucosa pálida e friável, com telangiectasias e/ou ulcerações, e uma nítida separação entre a região alterada e a normal, correspondendo ao limite da zona irradiada. A biópsia geralmente não é recomendada para confirmar o diagnóstico, pois pode aumentar o risco de complicações.


Além disso, é essencial excluir outras possíveis causas de proctite subaguda ou crônica, como doença inflamatória intestinal, colite diverticular, doença aterosclerótica ou episódios anteriores de colite isquêmica crônica, exposição crônica aos efeitos de anti-inflamatórios não esteroidais, uso de antibióticos que predispõem à infecção por Clostridioides difficile , infecções parasitárias ou bacterianas devido a viagens recentes para países endêmicos, história ou fatores de risco para doenças sexualmente transmissíveis e infecção por citomegalovírus no paciente imunocomprometido.


Tratamento


O tratamento da RP aguda é essencialmente sintomático e de acordo com as diretrizes para o tratamento de mucosite de outras etiologias. Na ausência de resposta à medicação antidiarreica de primeira linha, deve-se recomendar o tratamento com octreotide ou outros análogos da somatostatina e enemas de butirato que parecem acelerar o processo de regeneração da mucosa intestinal. Há evidências clínicas de que a amifostina intrarretal (scavenger de ROS) pode ser, em pacientes selecionados, uma possível medida farmacológica protetora contra os efeitos agudos da RT. Geralmente, o FRy agudo é uma situação autolimitada, embora em cerca de 20% dos casos seja necessário suspender ou mesmo interromper os tratamentos de RT.


A história natural da PR em si é imprevisível. Sintomas menores podem se resolver espontaneamente ou exigir tratamento conservador. Por outro lado, os sintomas podem persistir para contextos clínicos semelhantes e sem complicações e tornar-se refratários ao aumento progressivo da intervenção terapêutica. Assim, o diagnóstico e a intervenção precoces são essenciais e os sintomas não devem ser negligenciados, mesmo que tenham pouco impacto na qualidade de vida (QV) do paciente.


O manejo da PR pode ser desafiador e requer uma abordagem holística para a qual não existe um protocolo padrão-ouro. Além disso, não existem medidas profiláticas que tenham se mostrado benéficas na redução da incidência de RP. Em relação às opções de tratamento, a maioria das evidências clínicas é baseada em estudos de caso e pequenas séries. O manejo terapêutico deve ser personalizado de acordo com o paciente, a gravidade do quadro clínico e a experiência da instituição. As medidas não invasivas ou minimamente invasivas incluem mudança da dieta e controle dos sintomas com suporte farmacológico e endoscópico. Em termos de tratamento médico, a aplicação intrarretal de formalina (4%-10% formaldeído) e enemas de sucralfato destacam-se como medidas eficazes no controle do sangramento em pacientes com FRy hemorrágico.


OHB


Atualmente, a ECHM recomenda OHB para o tratamento de FRy (grau de recomendação I/nível de evidência B). Ao contrário da maioria dos tratamentos convencionais que apenas aliviam os sintomas, a OHB pode mudar favoravelmente a história natural de outras sequelas tardias da RT. Seu benefício clínico decorre dos efeitos terapêuticos do oxigênio hiperbárico que incluem, entre outros, a promoção da oxigenação tecidual, neovascularização, reepitelização e a reversão do processo fibroatrófico induzido pela radiação ionizante.


Os mecanismos que resultam em efeitos benéficos da OHB também podem causar efeitos colaterais em alguns pacientes, principalmente devido à pressão e à toxicidade do oxigênio. No entanto, quando protocolos terapêuticos apropriados são aplicados, a OHB é uma intervenção segura e de baixo risco, sendo os eventos adversos infrequentes e tipicamente não graves.


Em 1991, um paciente de 74 anos tinha uma história de 5 meses de RP hemorrágico dependente de transfusão. Para este paciente, após o insucesso dos tratamentos anteriores, a OHB foi considerada uma estratégia para evitar a cirurgia. Após 82 sessões de OHB (2,5 ATA, por 90 min, duas vezes ao dia), observou-se resposta clínica completa, que se manteve durante o período de acompanhamento de pelo menos 9 meses. Após este relato pioneiro, outros foram publicados, incluindo relatos de casos, estudos retrospectivos, (não) randomizados e ensaios clínicos, além de várias revisões e meta-análises que estudaram o impacto clínico da OHB na PR.


Em 2002, em uma revisão sistemática com 14 publicações foram avaliadas no contexto de RP e enterite por radiação (12 estudos em humanos e 2 em animais). Dos 9 estudos, 114 pacientes foram considerados, e uma taxa de resposta global de 95,6% foi documentada (36%, 41 pacientes com resposta completa; 60%, 68 pacientes com melhor controle sintomático). Apesar desses estudos terem mostrado melhora na PR com OHB, um benefício clínico também foi verificado na síndrome de má absorção induzida por rádio no intestino delgado.


Em 2007, o maior estudo realizado até então, com 65 pacientes com enterite e RP (85% dos pacientes). Os autores descreveram uma taxa de resposta global de 68% (43% com respostas completas) após pelo menos 30 sessões de OHB (2,4 ATA, por 90 min, 5 vezes por semana). No entanto, metade dos pacientes (49,2%, 32) teve que ser submetida a mais sessões de OHB, até o máximo de 60, por resposta parcial ou recorrência dos sintomas. O tempo médio de acompanhamento foi de 23 (variação 1-70) meses. A taxa de resposta dos pacientes com sangramento gastrointestinal baixo foi de 70%. Nos dependentes de transfusões, a taxa de resposta foi muito satisfatória, pois 75% desses pacientes não necessitavam mais de suporte transfusional. Para outros sintomas além da hemorragia, a taxa de resposta foi de 58%, com redução da dor, melhora do estado nutricional, regularização do trânsito intestinal e até fechamento de fístulas. Além disso, nenhuma correlação foi estabelecida entre a taxa de resposta ao tratamento e a duração dos sintomas ou o tempo entre a RT e o início da OHB.


Em 2016, em um estudo de fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por simulação (HOT2), avaliou o benefício clínico da OHB em pacientes com disfunção intestinal crônica após RT no contexto de neoplasias pélvicas. A eficácia do tratamento foi determinada pela comparação do Questionário de Doenças Inflamatórias Intestinais (IBDQ) e os escores de sangramento retal do IBDQ avaliados antes e 12 meses após o início do tratamento. Além disso, outros desfechos secundários foram avaliados: LENT-SOMA, questionário de 11 questões relacionadas a sintomas selecionados da escala gastrointestinal CTCAE (versão 4.0) e QV por meio de questionários validados. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos com idade superior a 18 anos, com pelo menos sintomas gastrointestinais de grau 2 de qualquer categoria de LENT-SOMA ou grau 1 com sintomas intermitentes devido a RT realizada pelo menos 12 meses antes no contexto de neoplasias do reto, próstata, testículo, bexiga, colo do útero, vagina, vulva ou ovário. Pacientes com sintomas grau 3 LENT-SOMA foram excluídos por apresentarem maior comprometimento nas atividades de vida diária e necessitarem, geralmente, de tratamentos mais agressivos. Os pacientes com sintomas de RT foram considerados elegíveis para o estudo apenas se tivessem sido submetidos a outras intervenções gerais por pelo menos 3 meses sem melhora.


Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 em favor da OHB e estratificados por centro. Os pacientes foram randomizados para OHB (2,4 ATA, por 90 min, 5 vezes por semana) ou oxigênio a 21% (1,3 ATA, por 90 min, 5 vezes por semana). Dos 84 pacientes incluídos neste ensaio clínico, 55 foram submetidos a OHB e 29 a tratamento simulado.


Os resultados do ensaio clínico HOT2 são inconsistentes com a maioria das evidências clínicas anteriores, incluindo a meta-análise, baseada principalmente no ensaio clínico HORTIS. O estudo HOT2 é um ensaio clínico muito relevante do ponto de vista metodológico: Fase 3, randomização 2:1, estratificação por centro, duplo-cego, sham-controlado, com desfechos primários e secundários com escores e questionários previamente validados e com critérios de inclusão/exclusão, incluindo um período de pelo menos 3 meses para possível otimização e controle dos sintomas.


Pode-se enumerar alguns aspectos que podem ser criticados (não apenas exclusivamente para este ensaio): (1) O tamanho da amostra é discutível para um ensaio clínico de fase 3 quando se supõe um número total de pacientes superior a 300. A estatística o cálculo foi baseado em premissas definidas e validadas em estudos anteriores.


No entanto, a comparação entre os dois braços foi realizada com número insuficiente de pacientes ;(2) A taxa de abandono foi de 17,86% (15 pacientes: 9 do grupo OHB e 6 do tratamento simulado), com apenas 69 dos 84 pacientes com um período de acompanhamento de 12 meses. O poder estatístico final foi de 75%, embora o estudo tenha sido desenhado para poder de 80%; (3) Pacientes com sintomas ≥ grau 3 LENT-SOMA não foram incluídos.


Assim, não se pode generalizar os resultados para este subgrupo; (4) Não se sabe se a porcentagem de pacientes com histórico médico de sangramento gastrointestinal inferior influencia seu progresso durante o estudo (OHB: 62% vs tratamento simulado: 79%). As medidas dietéticas e/ou farmacológicas realizadas no período anterior à randomização não foram discriminadas ( ex ., tipo de dieta, probióticos, ciclos de antibióticos). Esses diferentes procedimentos influenciaram a história natural da doença e a resposta potencial ao tratamento? (5) Os hábitos tabágicos dos pacientes não foram quantificados. Em estudo sobre pé diabético, determinaram que pacientes com história de tabagismo acima de 10 anos-maço (PY) precisariam de uma média de mais de 8 a 14 sessões de OHB para obter o mesmo efeito terapêutico que não fumantes.


Recomendamos que a OHB, combinada com suporte nutricional e tratamento local, possa ser benéfica para pacientes com sintomas moderados a graves que não requerem intervenção cirúrgica. O regime de OHB deve incluir pelo menos 20-30 sessões com pressão de 2 a 2,5 ATA por 60 a 120 min/d para garantir uma resposta clínica mais eficaz. A duração total do protocolo de tratamento pode ser estendida para várias semanas até que se obtenha uma resposta clínica e radiológica completa, e o acompanhamento deve ser personalizado para cada contexto clínico, considerando um período de 2 a 5 anos.


Conclusão


Embora existam várias estratégias terapêuticas eficazes para tratar a RP e melhorar seu quadro clínico, o manejo padrão-ouro ainda não foi estabelecido. A abordagem de gestão do PR deve ser personalizada de acordo com o paciente, a gravidade do quadro clínico e a experiência da instituição. O tratamento mais conservador compreende a modulação da dieta e suporte nutricional, tratamento farmacológico oral e intrarretal e OHB. O tratamento endoscópico pode ser indicado para o controle e tratamento de hemorragia digestiva baixa. Na doença refratária grave com complicações, a intervenção cirúrgica deve ser considerada.


Durante a OHB, a ocorrência de eventos adversos é relativamente infrequente. A OHB pode potencialmente aliviar as complicações gastrointestinais induzidas por rádio, incluindo sangramento retal, diarreia e dor. A expectativa dos autores é de que, em um futuro próximo, a controvérsia em relação à OHB em RP seja esmaecida. Mais estudos prospectivos e randomizados são necessários para validar a eficácia da OHB na prática clínica do 'mundo real'. do um período de 2 a 5 anos.


Artigo original em inglês aqui.

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