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OHB: mecanismos antimicrobianos e aplicação clínica para infecções

Equipe da Universidade de Ciências Médicas de Tabriz, no Irã, realiza estudo com o objetivo de fornecer uma visão geral dos mecanismos antibacterianos da OHB e das complicações da aplicação para o tratamento de infecções.


Introdução


Os antibióticos diminuíram a taxa de morbidade e mortalidade das infecções microbianas e são considerados o principal avanço da medicina moderna. Os antibióticos tiveram uma influência notável no aumento da expectativa de vida dos pacientes, alterando o resultado clínico das infecções bacterianas. Eles também desempenham um papel crítico na realização de alguns procedimentos terapêuticos avançados, como cirurgia, colocação de implantes, transplante e quimioterapia.


Infelizmente, a eficácia dos antibióticos diminuiu ao longo do tempo devido ao desenvolvimento de patógenos resistentes aos antibióticos. O fenômeno de resistência foi relatado em todas as classes de antibióticos como resultado de mutações em microrganismos. Pressão de seleção de agentes antimicrobianos oferece uma circunstância competitiva que resulta em um aumento de cepas resistentes mutantes.


Recentemente, a descoberta de antibióticos não é facilmente prevista e, até agora, a resistência se disseminou a todos os agentes antimicrobianos, independentemente das características químicas ou mecanismos moleculares dos antibióticos. Para uma melhor gestão do desafio global de resistência antimicrobiana, uma redução na quantidade de uso de antibióticos para diminuição da pressão de escolha, política de controle de infecção proficiente a fim de diminuir a disseminação de patógenos resistentes e tratamentos alternativos, é extremamente necessária. Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) é um procedimento de tratamento que inclui a inspiração de 100% de oxigênio por um determinado período de tempo e sob uma determinada pressão. OHB foi descrito como uma técnica primária ou alternativa para o tratamento de infecções. Em relação ao aumento da frequência de resistência aos antibióticos, o uso de OHB pode ser eficaz no tratamento de infecções agudas causadas por patógenos resistentes a antibióticos.


Aplicação clínica de OHB em infecções


Atualmente, há evidências suficientes para sugerir que a OHB oferece vantagens valiosas, isoladamente ou como tratamento coadjuvante, para pacientes com doenças infecciosas. Foi demonstrado que a OHB estimula consideravelmente os níveis de concentração de O2 no sangue, que normalmente são muito baixos em condições atmosféricas normais, mas são suficientes para suprir a necessidade primária de tecido normal. Este achado mostra o mecanismo básico por trás da administração de OHB em pacientes que sofrem de toxicidade de CO e anemia aguda. Durante o procedimento de OHB, a pressão de O2 no sangue arterial pode aumentar para 2.000 mmHg e o gradiente de alta pressão de oxigênio do sangue para o tecido aumenta o oxigênio do tecido sob pressão a 500 mmHg. Esse efeito é considerado valioso para a cura de distúrbios inflamatórios e microcirculatórios em circunstâncias isquêmicas e na síndrome compartimental.


A OHB também oferece efeitos antiedema por vasoconstrição, diminui a quimiotaxia e adesão de leucócitos, atenua o dano de reperfusão isquêmica e suprime a formação de mediadores inflamatórios. Os efeitos da OHB nas condições dependentes do sistema imunológico foram amplamente estudados. Por exemplo, OHB foi revelado para inibir a síndrome autoimune e a reação imunológica em antígenos, e também foi descrito como diminuindo a circulação linfócitos e leucócitos e ajustar a imunologia para manter a durabilidade de um aloenxerto.


A OHB é relatada para melhorar a cura de danos crônicos da pele induzindo a angiogênese. Os mecanismos dos efeitos benéficos da OHB no endotélio vascular, como tecido responsável pela angiogênese, tem sido objeto de vários estudos. A OHB foi descrita por induzir altas tensões parciais de O2 no plasma circulante. Isso estimula a formação de matriz de colágeno dependente de O2, que é uma fase essencial na cicatrização de feridas OHB pode ser uma abordagem útil no tratamento de algumas infecções, especialmente em infecções profundas e recalcitrantes, como fasceíte necrosante, osteomielite e infecções crônicas de tecidos moles e endocardite infecciosa. A aplicação clínica mais frequente da OHB é para várias infecções de tecidos moles da pele e infecções de osteomielite que estão associadas à hipóxia, causada por infecções anaeróbias e devido a bactérias resistentes a antibióticos.


Infecções do pé diabético


As úlceras nos pés são complicações frequentes em indivíduos diabéticos, com incidência de até 25%. As infecções são um problema comum (40% -80%) e caro dessas úlceras que podem aumentar o risco de morbidade e mortalidade. As infecções do pé diabético (DFIs) são comumente infecções polimicrobianas e patógenos bacterianos anaeróbicos obrigatórios e facultativos foram isolados dessas infecções. Vários fatores podem ter um efeito na cicatrização de feridas em pacientes diabéticos, incluindo deficiência da função fibroblástica, formação de colágeno, mecanismos imunológicos celulares e fagócitosfunção. A oxigenação cutânea prejudicada foi relatada por muitos estudos como sendo o fator de risco mais forte resultando na amputação de DFIs. A pressão baixa de O2 e a hipóxia têm efeito desfavorável sobre a função inata dos leucócitos e fibroblastos durante a resposta inflamatória e cicatrização. OHB é uma das opções atuais para o tratamento de DFIs. Foi relatado que a aplicação de OHB aumentou consideravelmente a frequência de cicatrização em úlceras nos pés, de diabéticos, e diminuiu a necessidade de amputações e desbridamentos que requerem equipamento cirúrgico. OHB também diminuiu a necessidade de outros procedimentos cirúrgicos caros e tecnicamente mais complicados, como retalhos de pele e enxertos. OHB é um método benéfico para o tratamento de úlceras do pé diabético que não cicatrizam.


Infecções necrosantes de tecidos moles


As infecções necrosantes dos tecidos moles (IST) são comumente infecções polimicrobianas causadas pela ocorrência sinérgica de diferentes patógenos bacterianos aeróbios ou anaeróbios, na maioria dos casos produtores de gás. O desenvolvimento de IST é frequentemente fulminante e, embora seja incomum, pode causar uma alta taxa de mortalidade. O diagnóstico e o tratamento rápidos e apropriados podem aumentar a chance de um resultado favorável. A OHB tem sido recomendado como um método coadjuvante no tratamento de IST, no entanto, o uso de OHB para esses casos é controverso; porque nenhum estudo prospectivo controlado está disponível para esse transtorno com risco de vida. Tal avaliação seria difícil de realizar devido à frequência relativamente baixa da doença. Mas, a OHB pode estar associada ao aumento da sobrevida e recuperação de órgãos e deve ser considerada no caso de IST. Um estudo retrospectivo indicou que, apesar do maior custo e maior tempo de internação, OHB reduziu significativamente a taxa de mortalidade de pacientes com IST.


Infecções de sítio cirúrgico


Infecções do sítio cirúrgico (ISC) são infecções que afetam a incisão ou o tecido mole em um local cirúrgico. As ISC são ainda classificadas em termos de localização anatômica. Apesar do progresso no procedimento de controle de infecções, por exemplo, técnica de esterilização e uso de agentes antimicrobianos para profilaxia e avanço de técnicas cirúrgicas, as ISC continuam a ser um problema pós-operatório. As ISC podem aumentar os custos de hospitalização e prolongar a duração da internação hospitalar. Também podem aumentar o risco de morbidade e diminuir a qualidade de vida dos pacientes após o procedimento cirúrgico. Os efeitos da OHB na prevenção de ISC profundas na operação da escoliose neuromuscular foram estudados em uma pesquisa retrospectiva.


A OHB pré-operatória pode diminuir a incidência de ISC e promover a cicatrização de feridas em operações de escoliose neuromuscular. OHB é um suplemento inofensivo e benéfico para a prevenção de infecções do sítio cirúrgico profundas em anormalidades complicadas da coluna em casos neuromusculares de alto risco. Além de outras estratégias de controle de infecção, OHB tem sido recomendado para a redução da incidência de ISC, particularmente durante operação limpa contaminada, como cirurgia colorretal.


Queimaduras térmicas


As queimaduras são lesões de pele e tecidos subcutâneos de órgãos como resultado de alta temperatura, eletricidade, produtos químicos ou radiação. Queimaduras graves estão associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade em pacientes. A OHB aumenta os níveis de O2 nos tecidos queimados. Em um estudo prospectivo randomizado contendo 125 pacientes queimados, relataram que OHB não tem efeito significativo na taxa de mortalidade, número de cirurgias e tempo de internação para melhora de pacientes queimados. No entanto, há relatos de menor tempo médio de cura e menor necessidade de fluidos em pacientes que receberam OHB. Estudos prospectivos com maior número de pacientes são necessários para confirmar o papel da OHB no tratamento de queimaduras térmicas extensas.


Osteomielite


A osteomielite é definida como infecções do osso ou da medula por patógenos bacterianos. O tratamento da osteomielite é difícil devido à relativa escassez de vasos sanguíneos nos ossos e ao fato de que os antibióticos muitas vezes não penetram suficientemente nos ossos. Notavelmente, níveis aumentados de O2 na lesão de osteomielite foram mostrados após inalação de 100% de O2 durante OHB. A forma refratária da osteomielite tem baixa frequência, portanto, é mais difícil desenhar ensaios clínicos randomizados para estudar os efeitos da OHB nesta infecção. Uma série de séries de casos e estudos de coorte sugerem que OHB melhora os desfechos clínicos da osteomielite. OHB pode aumentar a eficácia da forma refratária de tratamento da osteomielite por vários mecanismos, como aumento da atividade dos neutrófilos, inibição de patógenos bacterianos, aumento dos efeitos antibióticos, diminuição da inflamação e mecanismo de cura aprimorado. A inibição da infecção foi demonstrada em 60-85% dos pacientes com osteomielite crônica refratária após o uso de OHB como tratamento adjuvante.


OHB para infecções fúngicas


Estimativas recentes sugerem que mais de 3 milhões de pessoas têm infecções fúngicas crônicas ou invasivas, causando mais de 600.000 mortes a cada ano. Vários fatores contribuem para resultados ruins no tratamento com drogas antifúngicas, como modificações no estado imunológico essencial dos pacientes, distúrbios primários subjacentes, tempo usado para identificação da infecção, heterogeneidade nas características de virulência dos patógenos e a condição do ambiente do local da infecção. Características atraentes da OHB para infecções fúngicas graves incluem sua aplicação clínica comum para diferentes condições, segurança garantida e seu procedimento não invasivo. Poucos estudos in vitro e in vivo demonstraram que OHB é eficaz como uma abordagem antifúngica contra aspergilose e zigomicose. O efeito redutor no biofilme através de OHB foi relatado em colônias de Aspergillus fumigatus in vitro por mecanismos fungistáticos. Aqui, a falta de genes da superóxido dismutase fúngica (SOD) aumentou o efeito da OHB na inibição do crescimento fúngico. No entanto, nenhuma sinergia foi detectada entre OHB e voriconazol ou anfotericina B in vitro ou in vivo com o regime de dosagem testada. As condições de hipóxia no curso de infecções fúngicas e a necessidade óbvia de adaptação do fungo a baixos níveis de O2 para adaptação e virulência do hospedeiro mostram que pesquisas adicionais sobre esses mecanismos podem ser clinicamente valiosas. Os efeitos do O2 nas interações fungo-hospedeiro podem ser complexos e o manuseio das concentrações de O2 e / ou das vias de sinalização induzidas pelo O2 in vivo pode ter efeitos úteis e prejudiciais no resultado de infecções fúngicas. Atualmente, é não está claro como os níveis elevados de O 2 na inibição ou promoção do crescimento fúngico afetariam a resposta imune antifúngica em um paciente imunocomprometido e necessidade de mais estudos. Devido às mudanças na expressão do gene alvo, especula-se que as condições de hipóxia in vivo afetam desfavoravelmente a distribuição do medicamento antifúngico aos locais de infecção e sua utilidade.


Efeitos antimicrobianos da OHB


Devido às condições hiperóxicas induzidas pela OHB, ocorrem várias alterações fisiológicas e bioquímicas, que estimulam os efeitos antimicrobianos que podem aumentar ou melhorar o tratamento típico. A OHB é bem descrita como sendo eficaz quando aplicada como terapia primária ou complementar no tratamento de infecções. OHB tem efeitos bactericidas/ bacteriostáticos contra bactérias aeróbias e principalmente anaeróbias. A OHB promove a cura de infecções por três mecanismos principais, incluindo efeitos bacteriostáticos ou bactericidas diretos, aumento dos efeitos antimicrobianos do sistema imunológico e efeitos aditivos ou sinérgicos com certos agentes antimicrobianos.


Aumento dos efeitos antimicrobianos do sistema imunológico


Há uma diferença significativa na descrição dos efeitos da OHB nos mecanismos do sistema imunológico. Foi relatado que os efeitos anti-inflamatórios da OHB desempenham um papel importante na redução dos danos aos tecidos e no desenvolvimento de infecções. A OHB tem efeitos consideráveis ​​na expressão de citocinas e outros reguladores do processo inflamatório. Diferentes alterações na expressão gênica e produção de proteínas foram descritas após OHB em diferentes sistemas experimentais. OHB induz a superexpressão e diminuição da expressão de fatores de crescimento e citocinas, respectivamente, e subsequentemente influencia as respostas imunes.


Efeito sinérgico com certos agentes antimicrobianos


No cenário clínico, OHB é comumente administrado em combinação com terapia antibiótica no tratamento de uma infecção. Portanto, a indução de hiperóxia durante OHB pode afetar a atividade dos antibióticos. Foi revelado que alguns agentes bactericidas, como β-lactâmicos, quinolonas e aminoglicosídeos, dependem parcialmente do metabolismo aeróbio bacteriano, além de seus efeitos específicos ao alvo. Portanto, a eficiência dessas drogas é influenciada pela presença de O2 e pelo caráter metabólico dos patógenos. O objetivo da OHB, como tratamento alternativo, é induzir o metabolismo aeróbio de bactérias e reoxigenar os tecidos infecciosos pobres em O2 e, portanto, aumentar a susceptibilidade microbiana aos antibióticos. As bactérias expostas a OHB e simultaneamente tratadas com agentes antimicrobianos exibiram mudanças significativas na morfologia da estrutura citoplasmática; como deformação e desorganização. OHB promove o metabolismo aeróbio levando a uma maior indução da produção de ROS em bactérias. A administração de OHB adjuvante duas vezes ao dia com um intervalo de 8 h '(280 kPa (2,8 bar) por 114 min) em combinação com subcutâneaa tobramicina (20 mg / kg / dia) mostrou diminuição da carga bacteriana na endocardite infecciosa por Staphylococcus aureus. Os resultados também mostraram diminuição das reações inflamatórias em modelos de ratos que indicam o efeito potencial da OHB como uma terapia adjuvante da endocardite infecciosa por S. aureus. Metronidazol é um agente antimicrobiano que tem sido usado por muitos anos no tratamento de infecções anaeróbias e polimicrobianas, como infecções do pé diabético (DFIs) e infecções do sítio cirúrgico (ISC). A forma reduzida de metronidazol é eficaz contra bactérias em uma circunstância anaeróbia. O efeito da OHB em combinação com metronidazol deve ser estudado no futuro por meio de estudos in vitro e in vivo estudos.


O efeito bactericida do oxigênio hiperbárico em isolados resistentes a antibióticos


Os medicamentos antimicrobianos tendem a perder seu efeito com o tempo devido ao desenvolvimento e disseminação de patógenos bacterianos resistentes a antibióticos. A OHB pode ser adequada para o tratamento e prevenção de patógenos multirresistentes e pode ser considerada em casos de falha da antibioticoterapia. O efeito bactericida da OHB contra algumas bactérias resistentes a drogas clinicamente importantes foi relatado. A exposição a OHB (por 90 min a 2ATM) diminuiu notavelmente o crescimento de MRSA. A OHB também melhorou o efeito antibacteriano de vários agentes antimicrobianos contra infecções por MRSA no modelo de taxa. Um tratamento óbvio e eficaz da osteomielite de K. pneumonia produtora de carbapenemase do tipo OXA-48 foi relatado usando OHB sem quaisquer antibióticos concomitantes.


A complicação do OHB


Os riscos de toxicidade por O2 dependem do nível e da localização intracelular das ROS induzidas. Devido ao fato de a exposição à hiperóxia em procedimentos clínicos de OHB ser bastante breve, os estudos mostram que as respostas antioxidantes são suficientes para que os estresses biológicos induzidos por altos níveis de ROS sejam reversíveis. O dano induzido ao DNA por ROS parece desempenhar um papel significativo na estimulação de mutações e câncer. Sob OHB, o O2 dissolvido no sangue e também a geração de ROS são significativamente elevados. A exposição a níveis elevados de O2 pode induzir efeitos destrutivos em humanos e foi hipotetizado que os efeitos tóxicos da exposição excessiva ao O2 estão relacionados a uma geração induzida de ROS. A estimulação da lesão de base oxidativa do DNA pela OHB é bem conhecida. O dano à cadeia de DNA e o dano à base oxidativa podem ser detectados no sangue periférico, imediatamente, após uma única sessão de OHB, o que demonstra um aumento nas defesas antioxidantes. O dano ao DNA não é iniciado quando a OHB começa, mas aumenta lentamente após o aumento do tempo de exposição. Atividades de superóxido dismutase e glutationa peroxidase têm sido sugeridos como um indicador de um forte mecanismo de proteção contra a condição hiperóxica, que é uma resposta adaptativa para mecanismos de reparo eficazes. Isso promove um mecanismo adaptativo que defende os linfócitos contra o dano oxidativo ao DNA causado por uma OHB recorrente ou pela exposição ao H2O 2. Linfócitos expostos a OHB indicam um aumento pequeno, mas reproduzível, na ferritina celular, o que pode sugerir que a resposta protetora subjacente é estabelecida com base na estimulação da ferritina, que pode atuar como antioxidante ao inibir a formação do radical hidroxila prejudicial ao DNA.


Os principais efeitos colaterais são caracterizados pela presença de distúrbio de equalização no ouvido médio, entretanto, complicações graves raramente ocorrem. Os pacientes tratados por OHB requerem um pré-exame e monitoramento cuidadosos. As contraindicações absolutas para OHB incluem pneumotórax não tratado (risco de se tornar um pneumotórax hipertensivo), distúrbios restritivos das vias aéreas (o ar fica preso com a descompressão e pode levar à ruptura alveolar com a expansão do gás) e quimioterapia simultânea (tem morbidade associada). Se as diretrizes de segurança forem seguidas estritamente, a OHB é uma modalidade eficaz com uma taxa aceitável de efeitos colaterais.


Conclusão


OHB é uma opção primária ou alternativa para o tratamento de infecções. Em relação ao aumento da frequência de patógenos resistentes a antibióticos, a OHB pode ser eficaz no tratamento de infecções agudas. A OHB promove a cura de infecções por efeitos bacteriostáticos ou bactericidas diretos, aumento dos efeitos antimicrobianos do sistema imunológico e efeitos aditivos ou sinérgicos com certos agentes antimicrobianos. Se as diretrizes de segurança forem seguidas estritamente, a OHB é um procedimento eficaz com uma taxa aceitável de efeitos colaterais.


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