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Avanços potenciais da OHB como adjuvante na endocardite infecciosa


Os pacientes com endocardite infecciosa (EI) formam um grupo heterogêneo por idade,

comorbidades e gravidade, variando de pacientes estáveis ​​a pacientes com complicações com risco de vida com necessidade de cuidados intensivos. Uma grande proporção necessita de intervenção cirúrgica. A mortalidade intra-hospitalar é de 15-20%.


O uso da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) no tratamento de outras infecções bacterianas graves tem ocorrido por muitas décadas, apoiado por vários estudos pré-clínicos e clínicos. No entanto, a disponibilidade e a capacidade da OHB podem ser limitadas para a prática clínica e ainda carente de estudos bem desenhados que documentem a eficácia clínica.


Na presente revisão, foram destacados os potenciais aspectos benéficos da OHB adjuvante em pacientes com EI. Com base na patogênese e nas condições fisiopatológicas da EI, o estudo resumiu alguns dos mecanismos e efeitos importantes da OHB em relação à infecção e à inflamação em geral. A pesquisa detalhou os aspectos e o impacto da OHB em relação à resposta do hospedeiro, hipóxia tecidual, biofilme, antibióticos e patógenos.


Dois estudos pré-clínicos (animais) mostraram efeito benéfico da OHB na EI, mas até agora nenhum estudo clínico avaliou a viabilidade da OHB na EI. Novas opções terapêuticas na EI são muito necessárias e a OHB adjuvante pode ser uma opção terapêutica em certos pacientes com EI para diminuir a morbidade e a mortalidade e melhorar o resultado a longo prazo desta doença grave.


Destaques


A endocardite infecciosa (EI) é considerada uma infecção de biofilme do endotélio do coração, localizada principalmente nas válvulas cardíacas. A endocardite infecciosa também inclui infecção relacionada a dispositivos implantados no coração.


Potenciais efeitos benéficos do tratamento com (OHB) em infecções bacterianas:


Diminuição da hipóxia tecidual, redução da formação de biofilme, respostas benéficas

aprimoradas do host, redução de citocinas e adesinas pró-inflamatórias, fatores de

crescimento aprimorados e citocinas anti-inflamatórias, eliminação microbiana aprimorada de antibióticos dependentes de oxigênio, crescimento microbiano e virulência reduzidos (ou seja, produção de toxinas) e uma melhor compreensão dos mecanismos das interações hospedeiro-patógeno ajudará a otimizar o tratamento personalizado e explorar a OHB como uma nova estratégia de tratamento adjuvante na EI.


Introdução


A endocardite infecciosa de válvulas nativas como próteses pode ser caracterizada como uma infecção de biofilme. O diagnóstico e o tratamento podem ser complicados e o tratamento prolongado com antibióticos é necessário para erradicar a infecção. A biodisponibilidade, a penetração e a eficácia do antibiótico em uma infecção de biofilme como IE variam e, muitas vezes, o tratamento combinado é necessário para um resultado bem-sucedido. Especialmente, em EI complicada com falha no tratamento, válvulas protéticas, abscesso de haste aórtica e dispositivos de implante transcateter de válvula aórtica (TAVI), onde a reoperação é difícil, novas opções de tratamento são muito necessárias. A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) como uma terapia adjuvante pode ser um complemento potencial ao tratamento com antibióticos para aumentar a sua eficácia e a resposta do hospedeiro contra a infecção.


A OHB é administrada como tratamento primário ou adjuvante em várias doenças infecciosas e não infecciosas. Nesta revisão, foram destacados os potenciais aspectos benéficos da OHB como adjuvante com base na patogênese da endocardite infecciosa (EI) e nos mecanismos conhecidos da OHB em várias doenças inflamatórias.


Atualmente, infecções necrotizantes de tecidos moles (NSTI), incluindo miosite clostridal

(gangrena gasosa), osteomielite refratária crônica e abscesso cerebral são condições

aprovadas para OHB adjuvante pela Undersea and Hyperbaric Medical Society (UHMS),

administração federal de medicamentos (FDA) nos EUA, e pela European Underwater and Baromedical Society (EUBS).


A OHB também é aprovada para lesões por esmagamento, feridas diabéticas e isquêmicas crônicas, queimaduras térmicas agudas e enxertos e retalhos de pele comprometidos, que geralmente são complicados por biofilme bacteriano. As indicações geralmente aceitas e o nível de evidência para o uso de OHB são revisados ​​sistematicamente.


Mecanismos de ação relacionados à infecção


O aumento da oxigenação tecidual pela OHB afeta três componentes principais de importância em doenças infecciosas: (1) A função da célula hospedeira, (2) A morte dependente de oxigênio de antibióticos específicos e (3) Os efeitos diretos sobre o patógeno.


O principal efeito da OHB está relacionado ao aumento da oxigenação tecidual (hiperóxia). É bem aceito que a OHB aumentará a produção intracelular de espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio (RNS) em várias células.


A OHB e a resposta do hospedeiro


Os neutrófilos desempenham um papel central na resposta imune inata e um papel crítico na morte bacteriana. Eles matam micro-organismos por mecanismos independentes e dependentes de oxigênio. A capacidade dos neutrófilos ativados de ingerir e subsequentemente matar micróbios invasores é essencial para a integridade do hospedeiro para manter o controle da infecção. Os neutrófilos removem patógenos por fagocitose. Vários estudos mostraram que a atividade fagocítica melhora durante o curso curto de OHB padrão, por exemplo, em infecções do pé diabético.


OHB reduz a adesão de neutrófilos no endotélio


A importante modulação imunológica durante a OHB é a inibição da adesão de neutrófilos ao endotélio vascular, motivo pelo qual a OHB foi proposta como terapia adjuvante na lesão de isquemia/reperfusão. Isso é importante na EI, pois a penetração de neutrófilos em vegetações bacterianas é limitada e a adesão às plaquetas desencadeia a degranulação e as armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), contribuindo para agregação plaquetária adicional, crescimento vegetativo e formação de biofilme.


Um estudo experimental de Zamboni et al. mostraram que após a isquemia total dos retalhos musculares, o número de leucócitos aderidos ao endotélio vascular foi significativamente reduzido pelo tratamento com OHB.


A OHB reduz a adesão de neutrófilos a uma variedade de substratos, incluindo o fibrinogênio


Usando anticorpos neutralizantes, o efeito demonstrou ser específico para a classe β2-

integrina de moléculas de adesão de neutrófilos e é dependente da dose no sentido de que a exposição a pressões inferiores a 2,4 ATA por 45 min tem um efeito insignificante, enquanto pressões de pelo menos 2,8 ATA por 45 min inibem completamente a adesão, que é revertida pela exposição a um análogo cGMP estável. No geral, a exposição intermitente de OHB usada em regimes clinicamente relevantes parece ter um efeito positivo na função dos neutrófilos.


OHB, Patógenos e Antibióticos


Estresse oxidativo em Patógenos


A OHB tem um impacto direto nos patógenos, o que se acredita ser resultado da formação de ROS intracelulares, conforme mencionado anteriormente. As formações de ROS induzidas pela hiperóxia são tóxicas para o próprio patógeno causando danos ao DNA, proteínas e lipídios.


Dependendo das propriedades do patógeno, a OHB pode ter efeitos bactericidas ou

bacteriostáticos. A OHB induz o estresse oxidativo e elimina micro-organismos que carecem de sistemas de defesa antioxidante.


O estresse oxidativo tem sido sugerido como um fator importante no desenvolvimento e progressão da sepse e do choque séptico. Um estudo revelou um aumento imediato no plasma MPO e SOD. Em paciente com choque séptico com NSTI, HO-1 aumentou significativamente após a primeira OHB. No dia seguinte, observou-se redução significativa para MPO e SOD e mais pronunciada para pacientes com choque séptico, destacando o efeito imunomodulador imediato da OHB.


Efeitos da OHB em biofilmes bacterianos


A OHB é usada como tratamento adjuvante para pacientes com NSTI com infecções virulentas por estreptococos do grupo A também consideradas como uma infecção aguda de biofilme como EI. Estudos in vitro aplicando OHB a biofilmes bacterianos demonstraram aumentar o efeito antimicrobiano da ciprofloxacina. Outro aspecto importante da OHB é que a penetração de oxigênio no biofilme ( in vitro) aumenta em quatro vezes, aumentando a atividade metabólica e a taxa de crescimento das bactérias, tornando-as mais suscetíveis ao tratamento com antibiótico.


Efeitos da OHB na virulência do patógeno


Estudos demonstraram que a OHB também reduz a produção de α-toxina em Clostridium perfringens. O impacto da OHB em outros patógenos de EI prevalentes, como estreptococos e enterococos hemolíticos e não hemolíticos, ainda precisa ser investigado. Sabe-se que casos muito raros de EI com patógenos anaeróbicos ( Cutibacterium agnes , Veillonella e Clostridium spp.) afetam principalmente válvulas protéticas e uma grande parcela de pacientes precisa de cirurgia cardíaca. A ação da OHB como adjuvante pode aumentar a eliminação dos patógenos anaeróbicos e reduzir a necessidade de intervenção cirúrgica.


Efeitos colaterais da OHB


A OHB é geralmente aceita como uma opção de tratamento segura e não invasiva. Existem poucas contraindicações absolutas, entre aqueles com pneumotórax não drenado. Os efeitos colaterais mais frequentes e relativamente benignos são o barotrauma da orelha média que são reversíveis e podem ser evitados por técnicas de autoinfração ou por paracentese ou inserção de tubos de ventilação. Em altas pressões e exposições mais longas, o oxigênio tem efeitos tóxicos com manifestações pulmonares e neurológicas. No entanto, a toxicidade pulmonar requer exposições prolongadas à OHB e não é um problema clínico recorrente. As crises de oxigênio aparecem com incidência de 0,01%, dependendo da pressão e do tempo de exposição, sem evidências clínicas de sequelas de longo prazo e podem ser evitadas por curtos períodos de respiração aérea durante as sessões de OHB.


Conclusão


OHB intermitente demonstra múltiplos efeitos benéficos, amortecendo as interações

patógeno-hospedeiro prejudiciais na EI. OHB continua sendo um dos meios clínicos mais eficazes de fornecimento de oxigênio para infecções profundas de tecidos vitais. Há uma escassez de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade da OHB, o que dificulta a avaliação adequada da eficácia clínica da OHB. Esperançosamente, ensaios mais bem projetados estão chegando no futuro. Os pacientes com EI que mais se beneficiariam da OHB provavelmente seriam os doentes agudos com sepse grave, grandes vegetações, coagulação desregulada e eventos trombóticos, ou até a estabilização, ou os grupos de pacientes que não são candidatos a intervenção cirúrgica aguda ou remoção de próteses válvulas e dispositivos cardíacos devido ao alto risco de complicações.


A endocardite infecciosa é uma doença infecciosa grave e os dados de resultados usando as diretrizes atuais de tratamento com antibióticos da EI indicam a necessidade de melhores estratégias de tratamento. OHB é um candidato promissor como estratégia de tratamento adjuvante devido aos efeitos multifacetados e à fisiopatologia da EI.


Artigo original em inglês aqui.

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