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A história e o desenvolvimento da Oxigenação Hiperbárica (OHB) em lesões por queimadura térmica

Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) denota respiração de oxigênio a 100% sob pressão ambiente elevada. Desde o início do tratamento com OHB para queimaduras em 1965, abundante trabalho experimental e clínico tem sido feito. Apesar de muitos resultados indiscutivelmente positivos e apenas alguns resultados controversos sobre a eficácia da OHB adjuvante para queimaduras, o método ainda não foi estabelecido na rotina clínica.

Materiais e Métodos

Foi feita uma análise retrospectiva da literatura de acordo com as diretrizes PRISMA, desde o início da OHB para queimaduras até os dias atuais, tentando elucidar a questão de porque a OHB ainda é marginalizada no tratamento de queimaduras.

OHB em lesão por queimadura

O uso de OHB em queimaduras foi baseado em um achado fortuito. Em 1965, Japão, Wada e Ikeda aplicaram o tratamento OHB para intoxicação grave por CO a um grupo de mineiros de carvão que também sofreram queimaduras de segundo grau durante uma explosão. Nos mineiros tratados pela OHB, as queimaduras cicatrizaram muito melhor do que em outras vítimas. Desde então, a OHB para queimaduras tem sido tratada em ensaios experimentais e clínicos e em numerosas revisões.

Ao mergulhar na história da OHB para queimaduras revisando trabalhos experimentais e clínicos, encontra-se uma considerável heterogeneidade de desenhos de estudo e de características de lesão, como tipo, extensão e profundidade, bem como uma variedade de espécies diferentes usadas em ambientes experimentais. Além disso, a dose de OHB decorrente dos fatores magnitude de pressão, duração da sessão de tratamento individual e número total de sessões varia consideravelmente, assim como o intervalo entre a queimadura e a primeira sessão de OHB. Uma vez que a regulação negativa das cascatas de mediadores é mais eficaz se feita o mais cedo possível, este intervalo de tempo provou ser um parâmetro crucial em uma variedade de outras indicações.

Este estudo estabeleceu uma sinopse sobre os estudos experimentais ou clínicos originais em animais e humanos sobre OHB em queimaduras publicados desde 1965.

Pesquisa e avaliação de literatura

Para os termos “Oxigenoterapia Hiperbárica” e “queimadura” datados de 1965, foram identificados 334 artigos publicados. Além disso, encontraram seis publicações relevantes em anais de grandes encontros hiperbáricos internacionais e foram incluídas apenas publicações cujo texto completo estava disponível.

Foram avaliadas espécies, número de indivíduos, tipo de estudo, % da área de superfície corporal total (TBSA), profundidade da queimadura e pressão aplicada durante OHB. Como parâmetros de resultado, documentamos efeitos metabólicos, formação de edema / necessidade de fluidos, inflamação, permeabilidade / regeneração de microvasos, infecção, cicatrizes, epitelização, dor, necessidade de cirurgia, morbidade, mortalidade, duração da internação hospitalar e custo.



Pesquisas em animais

Primeira década (1966–1977)

Foram feitos os primeiros ensaios experimentais em 1967 e nos anos seguintes continuaram os estudos onde os pesquisadores se concentraram na tolerância à OHB em um máximo de 3 ATA em geral e na influência da OHB na sobrevivência após grandes queimaduras com uma área de superfície corporal total (TBSA) de 75%. Em 25-30% TBSA, eles estudaram o efeito na cura.

Algumas pesquisas encontraram sobrevida prolongada quando OHB foi administrado em adição à ressuscitação com fluidos com tampão tris-hidroximetilaminometano (THAM), em 75% de queimaduras de TBSA, enquanto OHB em 3 ATA sem tratamento adjuvante provou prejudicial. Mesmo os ratos não queimados toleraram mal a OHB a 3 ATA.

Também houve a observação da melhora na cicatrização de queimaduras de 25% de TBSA ao aplicar OHB e antibióticos. Ele observou que as cobaias parecem ser suscetíveis a OHB em 3 ATA. Não houve efeito na mortalidade.

Com OHB em 2,5 ATA em ratos após <10% de queimaduras de TBSA, outro investigador que encontrou revascularização mais rápida, menos perda de fluido, eliminação precoce de crostas com cicatrização de feridas ocorrendo 6 dias antes do que nos controles. Da mesma forma, houve a investigação do efeito de 2 ATA OHB em pequenas queimaduras de 5% de TBSA em uma grande série de 211 cobaias notou epitelização mais rápida, nenhuma conversão de espessura total, retorno precoce da permeabilidade vascular e quase nenhum edema, perda de fluido ou inflamação na OHB, enquanto as escaras mostraram derramamento anterior.

Duas últimas décadas antes da virada do século (1978-1998)

Os investigadores nesta segunda fase usaram apenas roedores, novamente predominantemente ratos. Embora muitos estudos corroborem os achados de outros anteriores, novos aspectos foram investigados, como trombose, alargamento secundário da queimadura, colônias bacterianas mesentéricas, efeitos imunológicos e alterações histológicas distintas na área queimada.

Arzinger-Jonasch (1978) confirmou descobertas anteriores de uma redução no tempo de cicatrização para queimaduras de TBSA de 15% de espessura total e parcial e acrescentou a evidência de que 2 ATA OHB evitou a trombose abaixo das áreas queimadas e acarretou em uma retirada mais rápida da pele de espessura total enxertos. Em 1984, estudo mostrou uma redução acentuada do edema local por 2,5 ATA OHB após infligir uma queimadura em uma orelha de camundongo. Em 1985, estudo sobre o efeito da OHB no tratamento de queimaduras com <10% de TBSA infectadas por pseudomonas aeruginosa foi capaz de demonstrar que feridas infectadas após OHB primária cicatrizaram mais rápido do que controles infectados, enquanto OHB aplicada após atraso não teve efeito positivo no tempo de cicatrização.

Em outro estudo, em 1989, o foco foi no aumento secundário da lesão por queimadura. Considerando que o fenômeno foi reproduzível em controles, OHB evitou consistentemente o aumento secundário de queimaduras de TBSA <10% que, além disso, mostraram menos edema e uma cura mais rápida.

Novo Milênio (2002–2019)

Novamente, todos os estudos foram feitos em roedores e todos, exceto um em ratos. Os pesquisadores se concentraram nas bactérias intestinais, na prevenção da inflamação e necrose, bem como na regeneração e no alívio da dor induzida por queimaduras. A pressão máxima aplicada foi de 2,5 ATA.

Em 2013, investigou o efeito da OHB na queima de TBSA a 12% em ratos, metade dos quais haviam sido submetidos a pré-tratamento com nicotina. A OHB reduziu o grau de necrose nesses animais, enquanto o menor grau de necrose, melhor epitelização e resposta celular inflamatória mais baixa estavam presentes em ratos que receberam tratamento com OHB e sem nicotina.

Finalmente, em 2019 foi capaz de mostrar menos células inflamatórias e melhor epitelização, bem como uma tendência para aumento da angiogênese após OHB em queimaduras de TBSA a 1%. E mostrar que a OHB reduziu a alodinia mecânica induzida por queimadura, em correlação com a duração do tratamento. O efeito foi acompanhado por uma regulação positiva da melatonina e dos receptores opióides, e pela regulação negativa do fator neurotrópico derivado do cérebro, substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.

Voluntários humanos

O primeiro estudo em voluntários humanos foi feito por Hammarlund em 1991, que usou um desenho cruzado infligindo uma ferida de sucção com bolha UV de 5 mm de diâmetro no antebraço seguido por OHB a 2,8 ATA. Houve redução significativa da exsudação e hiperemia, bem como do tamanho da ferida, após OHB, mas sem efeito na epitelização. Seis anos depois, Niezgoda usou uma configuração quase idêntica, mas em um projeto aleatório aplicando 2,4 ATA OHB. Em 2015, Rasmussen publicou outro estudo cruzado focado na dor pós-queimadura, o tratamento atenuou a sensibilidade central por lesão térmica.

Estudos clínicos

Todos os estudos clínicos envolveram queimaduras de espessura total e parcial. Sua extensão variou entre 35 e 80%. A OHB foi administrada junto ao tratamento de rotina para queimaduras. Em contraste com o trabalho experimental, em que a OHB foi administrada quase imediatamente após a queimadura, esse intervalo variou nas configurações clínicas: em dois estudos, os pacientes foram tratados em 24 horas, em um em 15, em dois em 12 e um em até quatro horas após o incidente.

Ikeda, em 1967, foi o primeiro a relatar efeitos positivos de 3ATA OHB em 43 pacientes extensivamente queimados (TBSA até 90%, mediana de 65%) após explosão em uma mina. Eles tiveram OHB para CO-intoxicação adicional e se saíram melhor do que o previsto e melhor do que aqueles que não tiveram tratamento para OHB. Ikeda destacou a ausência de superinfecção ou sepse no coletivo OHB. Em 1979, houve a publicação de uma série de 27 pacientes com queimaduras de TBSA a 50% que tinham 3 ATA OHB com intenção de tratar. Embora a mortalidade não tenha sido alterada, foi notada uma cura melhor e menos infecções.

Em 1987, um estudo comparando 226 pacientes com tratamento com 2,5 ATA OHB a 609 controles históricos apresentou TBSA de 35%, evidência de perda de fluido reduzida e reepitelização precoce. Ainda assim, a mortalidade geral não foi diferente daquela dos controles, embora fosse menor do que nos controles se apenas o grupo de alto risco fosse considerado.


Em 1989, um grupo de pesquisadores estabeleceu a OHB como rotina de tratamento para queimaduras, descreveu um pequeno grupo de 20 pacientes com 30% de TBSA comparando OHB em 2ATA com controles históricos. Esse estudo descobriu que a duração da hospitalização e o número de intervenções cirúrgicas necessárias foram reduzidas pelo tratamento de OHB. Um outro estudo em 1990, desta vez usando um desenho de pares combinados em 21 pacientes, confirmou os primeiros achados.

Em 1997, um estudo de pares combinados em 125 pacientes, 63 dos quais tinham 2 ATA OHB. Embora a insuficiência renal parecesse mais frequente no grupo OHB, ele não foi capaz de documentar qualquer diferença no número de cirurgias, tempo de internação ou mortalidade. Em 2013, uma pesquisa randomizou 8 pacientes com 13% de queimaduras de TBSA para 2,4 ATA OHB e 9 para o grupo controle. Ele não encontrou nenhum efeito sobre os marcadores inflamatórios IL Beta, 4, 6 e 10, mas uma taxa significativamente menor de culturas bacterianas positivas de Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa após OHB. Finalmente, houve a comparação de 17 controles históricos a 18 pacientes com queimadura de TBSA a 25% que tiveram OHB em 2,5 ATA. Embora os escores de dor pós-queimadura fossem melhores no grupo OHB, ele não notou nenhum efeito na infecção ou na qualidade da cicatriz.

Discussão

Foi estabelecida uma sinopse abrangente do trabalho experimental e clínico em OHB em queimaduras desde o seu início em 1965 até o presente, abordando passo a passo os fatores patogenéticos cruciais em queimaduras que resultam de uma combinação de dano direto ao tecido pelo trauma térmico e início de cascatas de mediador. Estes últimos causam edema, coagulopatia, estase microvascular e aumento secundário do dano local e reação inflamatória sistêmica. Em grandes queimaduras, a disfunção intestinal resulta tanto da inflamação sistêmica quanto do desequilíbrio dos microrganismos intestinais. A superinfecção de superfícies queimadas é outra ameaça

Tanto o trabalho experimental quanto o clínico ao longo de cinco décadas produziram evidências inquestionáveis ​​dos efeitos benéficos da OHB sobre os fatores mencionados acima. Os primeiros experimentos baseavam-se em métodos simples de descrição, enquanto mais tarde a avaliação se tornou mais sofisticada à medida que se desenvolvia o insight sobre os mecanismos moleculares subjacentes da OHB.

A promoção da cura foi demonstrada em queimaduras de espessura parcial e total. Envolveu uma epitelização mais rápida e, portanto, uma cura mais rápida das superfícies queimadas com base na prevenção do aumento secundário da lesão, preservação e melhor restauração da microvasculatura e dos apêndices da pele, bem como níveis mais elevados de ATP intracelular na área queimada. Descamação anterior de escaras foi observada em queimaduras de espessura total. Apenas três de 32 estudos experimentais e um de 11 estudos clínicos não confirmaram os efeitos positivos da OHB na cura.

Um fenômeno indiscutível foi a redução acentuada do edema pós-queimadura e da necessidade de fluidos. Da mesma forma, a inibição do crescimento bacteriano em feridas de queimadura e no intestino, resultando em menos casos de sepse na ausência de translocação bacteriana e até mesmo em uma incidência menor de íleo foi confirmado por todos os investigadores com foco nessa mesma questão.

Investigações recentes com foco na dor pós-queimadura documentaram redução acentuada da sensibilidade que poderia ser induzida por até mesmo uma única sessão de tratamento de OHB.

Além disso, os estudos experimentais e especialmente os clínicos sobre tratamento de queimaduras usaram diferentes questões de resultados ou diferentes definições, respectivamente, para avaliar as mesmas questões de resultados, enquanto os resultados foram avaliados em diferentes momentos após a lesão. Como todas as revisões de estudos clínicos em queimaduras, tivemos que enfrentar a heterogeneidade de parâmetros básicos, incluindo epidemiologia, comorbidade, bem como tipo, grau, TBSA e localização da queimadura.

Em uma recente revisão sistemática do tratamento de queimaduras, sugeriram o desenvolvimento de um conjunto de resultados básicos (COS) que permite a comparação dos resultados de estudos sobre tratamento de queimaduras. Este problema básico ao projetar estudos em pacientes queimados também se aplica à OHB: apenas dois estudos clínicos foram randomizados, incluindo um total de 16 e 15 pacientes, respectivamente. Outros investigadores confiaram em pares combinados, o que permitiu um número máximo de 62 por grupo. Ao avaliar os resultados divergentes também o baixo número de pacientes deve ser considerado.

A principal limitação do estudo é a falta de comparabilidade das várias instalações experimentais e clínicas e esquemas de tratamento. Além disso, os dados relevantes não estavam disponíveis de forma consistente em todas as publicações.

Conclusões

Muitas pesquisas experimentais e clínicas foram feitas sobre o tópico de OHB em queimaduras, e os autores fornecem evidências bem fundamentadas de interação benéfica com os patomecanismos de queimaduras e processos de cura, embora com foco em questões únicas nas várias investigações.

Uma visão experimental abrangente sobre a linha do tempo de eventos de patologia moleculares e sua interação com o tratamento de OHB seria desejável. Para avaliar definitivamente seu valor clínico até agora contestado como um tratamento adjuvante, no entanto, há uma necessidade urgente de estudos clínicos bem planejados. Eles devem envolver critérios de resultados relevantes, como tempo de cicatrização da ferida, complicações, tempo de internação hospitalar, mortalidade e qualidade da cicatriz, ao mesmo tempo que definem a dose e o tempo de OHB ideais. Eles terão que ser realizados em unidades de tratamento de queimaduras altamente especializadas, equipadas com instalações de tratamento hiperbárico e equipe especializada familiarizada com terapia intensiva hiperbárica. Como dificilmente existe qualquer outra medida terapêutica única pela qual - pelo menos em uso experimental - tantos aspectos da queimadura possam ser tratados, vale a pena intensificar a pesquisa sobre o assunto.

Acompanhe o artigo original em inglês aqui.

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