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A eficácia OHB no tratamento da proctite induzida por radiação – resultados de um estudo de coorte retrospectivo de 10 anos


Apesar das técnicas modernas de radioterapia (RT), a proctite induzida por radiação (RIP) continua sendo uma complicação significativa da RT para malignidades de órgãos pélvicos. Nas últimas décadas, um enorme arsenal terapêutico foi considerado no RIP, incluindo a oxigenoterapia hiperbárica (OHB). No entanto, as evidências sobre o impacto da OHB no RIP são conflitantes. Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia e segurança da OHB no tratamento da RIP.


De um total de 151 pacientes com PIR, 88 foram incluídos na análise final, dos quais 38,6% evidenciaram outras lesões concomitantes de tecidos moles induzidas por radiação. O tumor pélvico primário tratado com RT mais relatado foi o câncer de próstata (77,3%), seguido pelo câncer cervical (10,2%). A hematoquezia foi a manifestação clínica mais observada (86,4%).


Após uma média de 60 sessões de OHB (intervalo interquartil [IQR]: 40-87,5), 62,5% e 31,8% dos pacientes alcançaram uma resposta clínica completa e parcial, respectivamente, com uma taxa de resolução de hematoquezia de 93,7% (completa ou parcial). Embora as respostas parciais e completas exijam menos de 70 sessões de OHB em termos de sintomas gerais de RIP (p=0,069), a hematoquezia isolada tende a exigir pelo menos 70 sessões (p=0,075). Indivíduos com pelo menos duas lesões teciduais de radiação tardia simultâneas foram associados a uma resposta completa à OHB (p=0,029). Apenas cerca de 5,7% dos pacientes não responderam ao tratamento.

A OHB mostrou-se um tratamento eficaz e seguro para PIR refratária a tratamentos médicos e/ou endoscópicos. Este estudo de evidências do mundo real agrega valor aos dados publicados sobre o manejo do RIP com OHB.


Introdução


O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade global. A Agência Internacional de Investigação sobre o Cancro prevê um aumento de 47% no fardo global do cancro em 2040 em comparação com 2020, prevendo-se 28,4 milhões de casos de cancro. Câncer de órgão pélvico designa qualquer tumor maligno originado principalmente em qualquer órgão da cavidade pélvica. Apesar da inovação terapêutica, a radioterapia (RT) continua a ser um dos pilares para o tratamento de tumores malignos, com 50% dos pacientes recebendo RT durante o curso da doença. A introdução de novas técnicas de radioterapia (por exemplo, radioterapia conformada tridimensional e radioterapia de intensidade modulada), tem sido possível erradicar células tumorais malignas com exposição mínima aos tecidos circundantes. No entanto, essas abordagens modernas de RT não estão isentas de efeitos colaterais, sendo a proctite tardia induzida por radiação (RIP) um deles.


O RIP é definido como uma lesão iatrogênica da mucosa e submucosa do reto ou transição reto sigmoide após RT para câncer pélvico. Pode ser classificada em PIR aguda ou crônica, considerando o tempo desde o término do protocolo de RT até o início dos sinais e sintomas clínicos relacionados à RT. A taxa de incidência é estimada entre 2 e 39%. A proctite começa com uma lesão inicial da mucosa induzida pela radiação ionizante, e o organismo reage através de uma resposta inflamatória crônica levando à fibrose, endarterite obliterante, hipóxia e isquemia tecidual e neoangiogênese. A microbiota intestinal e o estresse oxidativo também podem ser importantes na enterite crônica por radiação e na colite. Podem desenvolver-se diferentes manifestações clínicas, incluindo proctalgia, diarreia, obstipação, íleo recorrente, secreção mucosa, hematoquezia, formação de ulcerações/fístulas, incontinência/urgência fecal ou predisposição para uma síndrome de má absorção.


Materiais e métodos


Este estudo retrospectivo observacional unicêntrico tem como objetivo avaliar a eficácia da OHB em um grupo de pacientes com PIR tardio tratados nos últimos dez anos (de janeiro de 2013 a março de 2023) no Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica (CMSH), parte do Hospital das Forças Armadas (Lisboa, Portugal).


Para avaliar a eficácia da OHB, estabelecemos as taxas de resposta completa, parcial e global, bem como a taxa de não resposta. A resolução total dos sintomas define uma resposta completa; uma resposta parcial é caracterizada por uma redução da frequência e/ou gravidade dos sintomas; e a não resposta significa a manutenção dos sintomas apresentados no momento do diagnóstico ou mesmo o seu agravamento. Os pacientes foram considerados com melhora na sintomatologia relacionada ao RIP se demonstrassem uma resposta completa ou parcial à OHB. Nossa análise também avaliou a porcentagem de pacientes que desenvolveram efeitos colaterais da OHB e a adesão ao protocolo de tratamento proposto.


Protocolo de tratamento


A OHB foi realizada no CMSH, pertencente ao Hospital das Forças Armadas (Lisboa, Portugal). Os pacientes foram tratados dentro de uma câmara hiperbárica multilocal de primeira classe, onde respiravam oxigênio a 100% administrado a 2,5 ATA, por períodos de 70 minutos (duração total de 100 minutos, considerando descida, pausa aérea de 5 minutos e subida), uma vez ao dia, 5 vezes por semana.


 Após a conclusão de um tratamento inicial de 20 sessões, os pacientes foram avaliados para avaliar se houve melhora dos sinais e sintomas clínicos. O tratamento terminava se os pacientes se revelassem assintomáticos (principalmente devido à hematoquezia). Por outro lado, se os pacientes permanecessem sintomáticos, a duração total do protocolo de tratamento poderia ser estendida para várias semanas até que a melhor resposta clínica e/ou endoscópica fosse obtida. Concluído o tratamento, os pacientes foram reavaliados e encaminhados ao médico assistente, que inicialmente relatou o caso ao nosso centro e foi responsável pelo acompanhamento do paciente. Em caso de recorrência dos sintomas, o paciente deveria ser encaminhado novamente ao nosso centro para avaliação adicional.


Os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica prévia para avaliar sua elegibilidade para iniciar o protocolo de tratamento, descartando contraindicações significativas à OHB. Antes do início da OHB, também era obrigatória a realização de: exame radiológico de tórax (para excluir pneumotórax, bolhas ou bolhas pulmonares ou outras doenças pulmonares relevantes), um eletrocardiograma padrão de 12 derivações (para excluir patologia cardíaca grave) e um timpanograma. Esses indivíduos também receberam orientações da equipe de enfermagem sobre os cuidados a serem tomados antes e após cada sessão de tratamento para evitar complicações.


Coleta de dados


Todos os dados clínicos foram coletados retrospectivamente e analisados ​​através da revisão dos prontuários dos pacientes arquivados nas instalações do CMSH. Os dados clínicos acessados ​​incluem tipo, tempo de diagnóstico e tratamento correspondente do câncer de órgão pélvico; manifestações clínicas, tempo de diagnóstico e tratamentos prévios de PIR e outras ITRIs síncronas; e todos os dados relevantes relacionados com a resposta e adesão à OHB.


Resultados


Um total de 151 pacientes com PIR foram encaminhados ao CMSH para serem tratados com OHB. Vinte e um deles não iniciaram o tratamento porque não houve mais contato clínico após a primeira avaliação clínica (n=10) ou porque a OHB estava contraindicada devido a doença neoplásica ativa (n=6), patologia cardíaca maior (n= 2), episódio recente de barotrauma/timpanograma patológico (n=1), bolhas pulmonares (n=1) ou comprometimento cognitivo relevante condicionando a adesão à OHB (n=1). Além disso, 42 pacientes foram excluídos após o início da OHB. Este subgrupo compreendeu pacientes que abandonaram o tratamento prescrito/falharam nas sessões adicionais de OHB prescritas (n=26); pacientes que faleceram antes do término do tratamento (n=5); pacientes que documentaram progressão da doença neoplásica (n=4); pacientes com outras condições médicas que foram a causa real do sangramento gastrointestinal (por exemplo, doença maligna recém-diagnosticada [n=2] e doença inflamatória intestinal [n=1]); pacientes que realizaram menos de 20 sessões de OHB (n=3); e um paciente que teve múltiplas faltas injustificadas às sessões de OHB (n=1).


Assim, após exclusão de 63 pacientes, este estudo retrospectivo analisou 88 pacientes submetidos a tratamento completo com OHB para PIR no período de janeiro de 2013 a março de 2023.


Resposta à oxigenoterapia hiperbárica


O tempo mediano entre a instalação da sintomatologia relacionada à RIP e o início da OHB foi de 8 meses (IQR: 3,25-14). Os pacientes completaram uma mediana de 60 sessões de OHB (IIQ: 40-87,5) durante um tempo médio de 5,82 meses (IIQ: 3,07-11,24). Foi revelada uma taxa de resposta global de 94,3% – 62,5% dos pacientes tiveram uma resposta clínica completa com resolução total dos sintomas e 31,8% tiveram uma resposta clínica parcial com redução da frequência ou gravidade dos sintomas (por exemplo, os pacientes relataram a ocorrência de menor frequência e quantidade de perda sanguínea GI a episódios isolados de hematoquezia, sem repercussões hemodinâmicas). A taxa de resolução da hematoquezia registrada foi de 93,7% (considerando resolução completa e parcial). Indivíduos com pelo menos duas ITRIs concomitantes (por exemplo, RIP e RC) foram associados a uma resposta completa à OHB (p=0,029). A resposta à OHB não apresentou diferenças de acordo com sexo, idade, tumor primário, tipo de RT, realização ou não de outros tratamentos oncológicos, sintomas iniciais, tempo entre o término da RT e o início dos sintomas, tempo entre os sintomas e OHB e a necessidade de transfusões de sangue ou tratamentos antes da OHB. Apenas cerca de 5,7% dos pacientes não responderam ao tratamento, mantendo hematoquezia refratária (6,3%) ou os demais sintomas iniciais. Além disso, 34,1% dos pacientes realizaram avaliação endoscópica pós-OHB e 83,3% apresentaram melhora endoscópica do RIP, conforme mostrado em e a necessidade de transfusões de sangue ou tratamentos antes da OHB. Apenas cerca de 5,7% dos pacientes não responderam ao tratamento, mantendo hematoquezia refratária (6,3%) ou os demais sintomas iniciais. Além disso, 34,1% dos pacientes realizaram avaliação endoscópica pós-OHB e 83,3% apresentaram melhora endoscópica do RIP, conforme mostrado em e a necessidade de transfusões de sangue ou tratamentos antes da OHB. Apenas cerca de 5,7% dos pacientes não responderam ao tratamento, mantendo hematoquezia refratária (6,3%) ou os demais sintomas iniciais. Além disso, 34,1% dos pacientes realizaram avaliação endoscópica pós-OHB e 83,3% apresentaram melhora endoscópica do RI.


Discussão


Atualmente, não estão disponíveis orientações consistentes para a gestão do PIR. Geralmente, os pacientes são tratados empiricamente de forma personalizada de acordo com as comorbidades do paciente, a gravidade da condição clínica e a experiência médica e institucional.


A OHB é utilizada em diversas condições clínicas, bem como em treinamento profissional e militar. Como resultado da 10ª Conferência Europeia de Consenso sobre Medicina Hiperbárica, a OHB foi recomendada para o tratamento da radio necrose de tecidos moles, nomeadamente, RIP e RC (recomendação tipo 1, nível de evidência B). O primeiro relato de caso revelou a utilidade da OHB no tratamento de um paciente do sexo masculino de 74 anos com história de RIP hemorrágico dependente de transfusão refratário ao tratamento médico. Este paciente obteve resposta completa após 82 sessões de OHB (2,5 ATA, por 90 min, duas vezes ao dia), com a resposta clínica permanecendo por pelo menos 9 meses, evitando colostomia. Posteriormente, foi o mote para diversos relatos de casos e pequenas séries, estudos retrospectivos, ensaios clínicos, revisões e metanálises publicados nas últimas três décadas.


Numa revisão sistemática foram revistos 14 estudos que mostraram evidências de qualidade moderada de OHB no manejo de ITRIs, incluindo RIP. Outra revisão sistemática anterior considerou 74 publicações (incluindo 14 sobre RIP e enterite por radiação), nas quais todas, exceto sete, relataram um resultado positivo. Assim, com base na consistência destes resultados, a OHB foi considerada “provavelmente benéfica” para o tratamento de pacientes com PIR e enterite por radiação.


Foram relatadas evidências reais da eficácia da OHB em uma grande coorte de pacientes (n = 88) com RIP durante um período significativo (10 anos). Alcançando uma resposta clínica geral e taxas de resolução de hematoquezia de 94,3% e 93,7%, respectivamente, podemos afirmar que a OHB se mostrou eficaz no manejo da PIR. Estes números reforçam a importância deste estudo em comparação com outros que, embora positivos, apresentam menor robustez estatística. O ensaio clínico foi uma exceção, que demonstrou controversamente que a OHB era ineficaz no tratamento da disfunção intestinal crônica após RT pélvica. No entanto, diversas limitações foram apontadas para este estudo, como o pequeno tamanho da amostra para um estudo de fase 3, o tempo de acompanhamento predefinido de apenas 12 meses ou mesmo a exclusão de pacientes com sintomas grau 3 do escore LENT-SOMA.


Embora rara e geralmente não grave, a OHB tem conhecidos eventos adversos potenciais. Numa análise retrospectiva de 1,5 milhões de tratamentos, apenas 0,68% foram associados a um efeito colateral, sendo o barotrauma e a ansiedade do confinamento os eventos mais relatados. A incidência de MEB varia de acordo com a série e varia de 0,37 a 84% em pacientes não ventilados versus 94% em pacientes ventilados. Nossos dados estão alinhados com os dados publicados e mostraram que o número de sessões de OHB foi um preditor de efeitos colaterais, principalmente MEB.


Por último, nosso estudo retrospectivo não está isento de limitações. A análise atual é limitada por vários fatores, incluindo sua natureza retrospectiva, a fonte única de dados da instituição e a qualidade de nossos registros médicos e de supervisores, comprometida pela falta de informações clínicas completas. Assim que os pacientes se tornaram assintomáticos (principalmente em relação à hematoquezia) e completaram o tratamento, foram encaminhados ao médico assistente. Uma das limitações é o curto período de seguimento e a perda de seguimento dos pacientes tratados após encaminhamento ao médico assistente. Estes factos podem ter impedido uma monitorização mais fidedigna dos sintomas ou mesmo a sua recaída. Além disso, pode até influenciar a avaliação da taxa de recorrência da hematoquezia. A falta de classificação dos eventos adversos com base numa classificação validada não permitiu tirar conclusões mais robustas, configurando outra limitação importante do nosso estudo. A falta de informação sobre os diferentes protocolos de RT administrados (dose total e fracionamento) e a informação abrangente relacionada com o tratamento médico pré-OHB condicionaram a nossa análise do potencial relação entre diferentes variáveis ​​e a resposta clínica à OHB. Além disso, a inexistência de uma caracterização mais detalhada do quadro clínico pós-OHB limitou-nos na avaliação dos restantes sintomas. A falta de informação sobre os diferentes protocolos de RT administrados (dose total e fracionamento) e a informação abrangente relacionada com o tratamento médico pré-OHB condicionaram a nossa análise do potencial relação entre diferentes variáveis ​​e a resposta clínica à OHB. Além disso, a inexistência de uma caracterização mais detalhada do quadro clínico pós-OHB limitou-nos na avaliação dos restantes sintomas. A falta de informação sobre os diferentes protocolos de RT administrados (dose total e fracionamento) e a informação abrangente relacionada com o tratamento médico pré-OHB condicionaram a nossa análise do potencial relação entre diferentes variáveis ​​e a resposta clínica à OHB. Além disso, a inexistência de uma caracterização mais detalhada do quadro clínico pós-OHB limitou-nos na avaliação dos restantes sintomas.


Nesta coorte de pacientes com RIP refratários tratados com OHB (a maior relatada até o momento), a taxa de resposta clínica geral foi de 94,3% (incluindo 62,5% de respostas completas) após uma mediana de 60 sessões de OHB. Além disso, a OHB mostrou-se um tratamento seguro quando os pacientes são previamente estudados e o protocolo correto é aplicado. Este estudo de evidências do mundo real agrega valor aos dados publicados sobre o manejo do RIP com OHB.


Artigo original em inglês aqui.


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